首页 > 文章详情

【2022 SABCS】MONALEESA系列研究基因表达谱数据与CDK4/6抑制剂疗效预测的汇总分析

2022年12月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌(ABC)的一线/二线标准治疗。多项研究证明CDK4/6抑制剂能够改善HR+/HER2-ABC的无进展生存期（PFS），但总生存期(OS)的结果却有所差异。2022 SABCS大会中，公布了MONALEESA系列研究的基因表达谱数据汇总分析，以期为CDK4/6抑制剂疗效预测提供参考。该研究最终结果表明，大部分细胞周期相关基因并不会影响CDK4/6抑制剂的疗效，而CDKN2B表达水平、CCND1/CDKNN2A表达比率和机器学习方法确定的临床-基因组特征，或许是CDK4/6抑制剂的疗效预测指标。

MONALEESA-2、-3和-7研究中，HR+/HER2- ABC患者的基因表达汇总分析及与治疗反应的相关性

摘要号：PD17-08
第一作者：Aditya Bardia（哈佛大学麻省总院，波士顿）
点击☞查看壁报

研究背景

MONALEESA（ML）-2、-3和-7研究显示，相比于安慰剂（PBO）联合内分泌治疗（ET），瑞波西利（RIB）联合ET能够显著改善HR+/HER2- ABC患者的PFS和OS，然而并不是所有CDK4/6抑制剂的临床试验均观察到OS的改善。既往报道了每个单独ML研究中患者的基因表达分析，当前研究对于ML-2、-3和-7研究中的肿瘤标本基因表达进行了汇总分析，以评估细胞周期（CC）相关基因与疗效之间的关联性。

研究方法

在治疗前患者的肿瘤样本（初诊，73%；转移性，27%）中，使用NanoString nCounter panel（781个基因）评估基因表达数据，包括与CC、其他信号通路和乳腺癌生物学相关的基因。研究共收集了来自1,139名绝经前和绝经后的HR+/HER2- ABC患者的肿瘤样本，包括了3项ML研究中一线和二线治疗的患者。数据分为训练数据集（80%）和测试数据集（20%）。训练数据集被用来单独分析每个基因（连续建模）与PFS的关联，并且在测试数据集中评估P < 0.10的基因×治疗（TX）交互作用。根据表达水平（低/中/高）对基因或基因标志谱（Gene signatures）进行分类。按Kaplan-Meier方法计算三分位数的中位（m）PFS，并估算TX获益的风险比（RIB与PBO）。采用COX比例风险模型对临床协变量进行校正。应用机器学习方法（具有稳定性的弹性网络生存模型）和现有的基因表达数据，筛选临床因素及其与TX 的交互作用来预测PFS。

研究结果

基因表达情况与RIB治疗的PFS获益相关性

这份报告集中在CC相关基因和信号通路分析。在训练和测试数据集中，CDKN2B的基因表达水平和CCND1/CDKN2A表达比率与RIB治疗获益显示出预测关系（图1和图2）。相较于CDKN2B基因表达水平中等和高水平的患者，CDKN2B基因表达水平低的患者能够从RIB治疗中获得最佳的PFS改善，而相较于CCND1/CDKN2A表达比率中等和低水平的患者，CCND1/CDKN2A表达比率高的患者能够从RIB治疗中获得最佳的PFS改善。

图1. 在不同CDKN2B表达水平的患者中（A：低表达；B：中表达；C：高表达），RIB组和PBO组的PFS

图2. 在不同CCND1/CDKN2A表达比率的患者中（A：低表达；B：中表达；C：高表达），RIB组和PBO组的PFS

另外，无论CDK4/CDK6、CCNE1、CDK2、RB1、CC相关联合基因、E2F基因标志谱、RB基因标志谱、DNA复制联合基因或增殖相关联合基因的表达率或表达水平如何，RIB对PFS的改善都是一致的。

临床-基因标志评分与RIB治疗PFS获益的相关性

机器学习方法确定了一个临床-基因标志谱，该标志谱对RIB治疗的PFS获益有预测意义。这主要是基于一致性指数（C指数），C指数评估了生存期终点的拟合优度（准确度），0.5表示随机猜测，1表示完全拟合，最终测试集的C指数为0.7。

在机器学习方法中，临床-基因标志谱筛选变量包括FXBO5、PGR、RBBP8和STC2的基因表达水平以及几个临床特征（TX组、新诊断、既往ET和内脏疾病）。结果表明，FXBO5高表达意味着更短的PFS，PGR、RBBP8和STC2高表达意味着更长的PFS。同时，在RIB（HR = 0.37；95%CI = 0.22 ~ 0.62）和PBO（HR = 0.30；95%CI = 0.15 ~ 0.59）组，基因标志低表达的患者比高表达患者具有更长的mPFS（图3）。

图3. RIB（A）和PBO（B）治疗组中，临床-基因组评分与PFS获益相关性

研究结论

在HR+/HER2−患者的基因表达数据与CDK4/6抑制剂TX反应相关性的最大合并分析中，无论大多数CC基因的表达水平如何，RIB+ET相比单独使用ET均可获得一致的PFS改善。同时，RIB获益的大小取决于CDKN2B表达水平、CCND1/CDKN2A表达比率和机器学习衍生的基因标记评分。未来，临床-基因组CDK4/6抑制剂标记评分还需要进一步在其他数据集中进行验证。

参考文献

Aditya Bardia, et al. Pooled gene expression analysis and association with treatment response in patients with HR+/HER2− advanced breast cancer in the MONALEESA-2, -3, and -7 trials. 2022 SABCS abstract PD17-08.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine