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2022 ASH LBA前线速递—ALPINE研究登刊NEJM及ASH突破性摘要口头报告

2022年12月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第64届美国血液学会（ASH）年会于近期盛大召开。最新突破性研究（LBA，Late-breaking Abstract）作为ASH年会中最具分量、最受瞩目的版块，代表了最具突破性意义的研究进展。来自美国丹娜-法伯癌症研究所的Jennifer R. Brown教授在LBA环节分享了全球III期ALPINE研究最新终期PFS分析数据，结果显示经独立评审委员会（IRC）和研究者评估，泽布替尼对比伊布替尼取得了优效性结果（图1）。与此同时，ALPINE研究的终期分析结果也同步发表于《新英格兰杂志》（IF: 176）（图2）。【肿瘤资讯】第一时间整理相关学术内容，并特邀中国医学科学院血液病医院邱录贵教授和江苏省人民医院徐卫教授对ALPINE研究进行深入解读，并分享学术观点，以飨读者。

图1. ASH LBA现场图

图2. 新英格兰发表

研究设计

研究纳入患者为符合iwCLL标准、需要治疗、既往≥1 线治疗后复发或难治、年龄≥18岁且有影像学可测量病灶、ECOG为0-2、骨髓和器官功能充分、预期寿命≥6个月的R/R CLL/SLL患者，按1:1随机接受泽布替尼160 mg BID或伊布替尼420 mg QD治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。分层因素包括年龄、难治性状态、地理区域和del（17p）/TP53突变状态。终期分析包括所有纳入研究的652例患者的PFS和安全性数据，当观察到205例PFS事件时，对关键次要疗效终点PFS进行了非劣效性检验。在证实了泽布替尼和伊布替尼之间的PFS非劣效性的前提下，如果双侧P值<0.04996，则可以检验并证明泽布替尼的PFS优效性（图3）。其他终点包括总生存率（OS）、ORR（≥PR-L）以及安全性指标（包括房颤/房扑）。

微信图片_20221214145540.png 图3. 研究终点和数据分析设计

研究结果

患者基线特征

基线时人口统计学和疾病特征平衡：来自15个国家的患者（N=652）被随机分为泽布替尼（N=327）或伊布替尼（N=325）治疗组。两组的人口统计学和疾病特征相当：年龄≥65岁（61.5% vs 61.5%），男性（65.1% vs71.4%），未突变IGHV（73.1% vs 73.5%），del（17p）（13.8% vs 15.4%），TP53突变而无del（17p）（9.2% vs 7.7%）。两组患者的平均年龄分别为67岁和68岁，中位治疗线数均为1（表1）。

表1. 患者基线特征

ITT人群终期PFS分析结果

头对头比较中证实泽布替尼PFS优越性：中位随访29.6个月（数据截止，2022年8月8日），经IRC和研究者评估，在ITT人群中泽布替尼组的PFS优于伊布替尼（24个月PFS 79.5% vs 67.3%，HR:0.65[95%CI，0.49-0.86]；双侧P=0.0024[图4]），差异有统计学意义。 IRC评估的伊布替尼组的中位PFS为35.0个月（95%CI，33.2-44.3），泽布替尼组未达到。

图4. 终期分析时IRC评估的PFS（ITT人群）

亚组分析泽布替尼组均更优

泽布替尼治疗高危患者疗效更优：在del（17p）/TP53突变的高危患者亚组中，泽布替尼的PFS也更优（24个月PFS 77.6% vs 55.7%，HR:0.52 [95%CI，0.30-0.88]；双侧P=0.0134）（图5）。无论IRC或研究者评估，其他主要的亚组（包括IGHV状态）分析中泽布替尼组显示出一致的PFS优效性（图6）。

图5. 终期分析时IRC评估的PFS（del(17p)/TP53突变人群）

图6. 亚组分析结果

长期随访安全性分析

泽布替尼安全性优势持续保持：泽布替尼与伊布替尼相比，因AE导致的治疗中断率较低(16.2% vs 22.8%）；≥3 级 AE（67.3 vs 70.4%）、严重 AE（42.0% vs 50.0%）、剂量中断（50.0% vs 56.8%）和剂量减少（12.3 vs 17.0%）的发生率也较低。因心脏相关AE导致的停药率分别为0.3%和4.3%。与伊布替尼相比，泽布替尼的房颤/房扑发生率较低（5.2% vs 13.3%）（图7）；其他临床特别感兴趣的AE发生率在两组之间相当。泽布替尼组没有发生心脏疾病引起的5级AE，而伊布替尼组报告了6例 (1.9%)。

图7. 心血管相关AE

专家精彩观点前瞻

大咖点评

邱录贵

教授、主任医师、博士生导师

中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任
天津市脐带血造血干细胞库主任
国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家
国际骨髓瘤学会（IMS）委员
国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会委员
《Blood Advances》杂志编委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会名誉主委
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员
中国医院协会血液学机构分会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会第六届理事会副理事长
《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委
完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项
发表论文近500篇，其中SCI论文150余篇；主编专著5部；获国家发明专利5项。获省部级成果一等奖2项

邱录贵教授：ALPINE研究设计严谨合理，纳入全球15个国家145个中心的患者，两组患者的基线均衡可比。研究证实，泽布替尼头对头对比伊布替尼在CLL/SLL人群中，无论独立评审委员会评估或研究者评估，最终PFS均达到优效性：与伊布替尼相比，泽布替尼显著降低疾病进展或死亡风险35%，重新树立CLL/SLL诊疗新标准！此次终期分析结果能在今年ASH大会上以最新突破性口头报告公示，并同步在新英格兰（NEJM）高分发表，代表了国际学术界的认可。相信未来泽布替尼作为肿瘤创新药物的领头羊必将惠及全球更多患者。

大咖点评

徐卫

主任医师、博士生导师

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任
中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主委，淋巴瘤学组组长
中国初保会血液淋巴瘤专委会主委
中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委
中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国女医师协会血液专委会常委
江苏省医学会血液学会副主委
江苏省医师协会血液病医师分会副会长
江苏省研究型医院协会淋巴瘤专委会主委
江苏省抗淋巴瘤联盟主委
江苏省抗癌协会血液肿瘤专委会副主委
南京市血液学会副主委

徐卫教授：CLL/SLL是一种惰性不可治愈B细胞恶性肿瘤，存在del(17p)/TP53的CLL/SLL患者预后不良，常规免疫化疗对这部分高危患者的疗效有限，BTK抑制剂的出现显著改善了患者的预后。在ALPINE研究的亚组分析中，我们也观察到了泽布替尼治疗del(17p)/TP53患者相对于伊布替尼的优势。早在泽布替尼的另一项随机、开放性的全球III期临床试验SEQUOIA研究的C组中，泽布替尼单药在初治17p- CLL/SLL患者中也证实了PFS一致性获益：24个月PFS率为88.9%。ALPINE研究进一步巩固了泽布替尼在高危患者中的治疗地位。具备疗效和安全性双重优势，相信随着泽布替尼在淋巴瘤领域更多的探索，未来会给更多患者带来获益。

参考文献

1. Hillmen P,et al. 2022 ASH. LBA-6.

责任编辑：Chell
排版编辑：guangli

2022年12月16日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

CLL/SLL是一种惰性不可治愈B细胞恶性肿瘤