肺癌是世界上最常见的肿瘤，且绝大部分病例为非小细胞肺癌（NSCLC），预后较差。既往晚期NSCLC的治疗主要依赖基于铂类药物的化疗方案。随着对NSCLC致癌驱动基因的研究逐步深入，各类靶向治疗为这一领域带来了变革。
间变性淋巴瘤激酶（ALK）的基因重排被认为NSCLC的重要驱动因素，也已经在临床实践中被纳入常规检测。用于治疗晚期ALK阳性NSCLC的第一代靶向药物是多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼，然而该药物存在临床获益持续时间有限、血脑屏障穿透性不佳等局限性。
下一代ALK抑制剂塞瑞替尼为ALK阳性肺癌患者提供了更具价值的治疗选择。ASCEND系列研究显示，无论是在一线应用，还是在克唑替尼一线治疗后进展的患者中使用，塞瑞替尼都能够实现显著的生存改善，且脑转移患者也能从中获益。基于ASCEND系列研究的积极数据，塞瑞替尼已在全球多个市场获批，并被多项指南作为ALK阳性肺癌的推荐治疗。
ASCEND-1：早期研究证实塞瑞替尼初步全程获益
非对照的I期ASCEND-1研究初步证实了塞瑞替尼的全程获益。ASCEND-1纳入了接受标准治疗后发生进展的局部晚期或转移性ALK阳性成人肺癌患者，且允许患者既往接受过ALK TKI治疗。在11个月的中位随访时间中，既往未经ALK TKI治疗的患者和接受过ALK TKI治疗的患者ORR分别为72.3%和56.4%，中位无进展生存期（PFS）分别为18.4个月和6.9个月。基线报告脑转移的患者中，两组患者的颅内疾病控制率（DCR）分别为78.9%和65.3%1。ASCEND-1表明，无论既往是否接受过ALK TKI治疗，塞瑞替尼在ALK阳性肺癌中均具有良好疗效，对脑转移患者也有缩瘤效果，且安全性良好。
ASCEND-3& ASCEND-4：塞瑞替尼在ALK阳性肺癌一线治疗中疗效卓越
II期单臂的ASCEND-3研究纳入了124例未经ALK TKI治疗的ALK阳性肺癌患者。在52.1个月的中位随访期间，塞瑞替尼一线治疗后患者ORR高达67.7%，中位PFS为16.6个月，中位总生存期（OS）长达51.3个月。总体副反应可控，治疗期间患者的健康相关生活质量得以维持2。
ASCEND-4研究PFS结果
III期ASCEND-4研究则比较了塞瑞替尼和标准化疗一线治疗ALK阳性NSCLC的疗效与安全性。376例患者随机分组后分别接受塞瑞替尼（n=189）或基于铂类的标准化疗（n=187）。结果显示塞瑞替尼一线治疗的获益相较于化疗组翻番（中位PFS：16.6个月 vs 8.1个月）。塞瑞替尼组最常见的不良事件包括腹泻、恶心、呕吐、谷丙转氨酶升高，而化疗组为恶心、呕吐和贫血3。ASCEND-3与ASCEND-4的数据表明，塞瑞替尼可作为晚期ALK重排NSCLC患者的一线疗法。
ASCEND-2&ASCEND-5：ALK TKI治疗后进展患者使用塞瑞替尼再度获益
II期ASCEND-2研究中，所有140例患者既往均接受过包括克唑替尼在内的多线治疗。结果显示，在这些ALK TKI经治后复发的患者中，中位8.8个月的塞瑞替尼治疗实现了38.6%的ORR和77.1%的疾病控制率（DCR）；且缓解持续时间（DOR）长达9.7个月，中位PFS为5.7个月4。
ASCEND-5研究PFS结果
III期ASCEND-5研究则纳入了231例既往接受化疗和克唑替尼治疗后疾病进展的ALK重排NSCLC患者。随机分配后患者分别接受塞瑞替尼或化疗（培美曲塞或多西他赛）。16.5个月中位随访期间，塞瑞替尼组的中位PFS相较于化疗组显著延长（5.4个月 vs 1.6个月）。两组间治疗相关严重不良事件发生率相似（11% vs 11%），塞瑞替尼组因不良事件停药的情况更少（5% vs 7%）5。因此，在一代ALK TKI治疗失败的患者中，塞瑞替尼依然能够实现持续缓解和生存获益，相较于化疗具备更大优势。
ASCEND-6：中国ALK阳性肺癌患者受益于塞瑞替尼治疗
I/II期ASCEND-6研究纳入了103例既往接受过克唑替尼治疗的中国患者；其中70%既往接受过≥1种化疗方案，基线时63.1%存在脑转移。中位34个月的随访期间，患者ORR达到41.7%；中位PFS为7.2个月，中位OS为17.5个月。大多数不良事件较轻微，主要为腹泻、恶心、呕吐等6。在中国患者群体中，塞瑞替尼表现出显著的抗肿瘤活性和良好的安全性。
ASCEND-7：塞瑞替尼对肺癌脑转移患者同样有效
ASCEND-2研究已报告过，ALK TKI经治、伴脑转移的患者在接受塞瑞替尼治疗后，颅内总缓解率为45.0%。II期ASCEND-7研究则专门对塞瑞替尼治疗肺癌脑转移患者的疗效进行了评估。该研究将存在活动性脑转移的患者按照既往治疗线分为四组，分别为：既往接受过放疗和ALK TKI治疗；未接受过放疗、接受过ALK TKI治疗；接受过放疗、未接受过ALK TKI治疗；未接受过放疗或ALK TKI治疗。结果显示，四组患者的全身ORR分别为35.7%、30.0%、50.0%和59.1%，全身DCR （95% CI）: 66.7%、82.5%、66.7%和70.5%；颅内ORR分别为39.3%、27.6%、28.6%和51.5%。脑脊液和血浆样本检测显示，塞瑞替尼可有效穿透血脑屏障7。因此，塞瑞替尼对伴有活动性脑转移和（或）软脑膜病变的ALK阳性NSCLC患者具有强力的全身抗肿瘤活性和颅内缩瘤效果。
ASCEND-8：探讨剂量调整方案，提升患者依从性
I期研究ASCEND-8评估了不同给药方式下塞瑞替尼的稳态药代动力学（PK）和安全性。研究纳入了初治或既往接受过化疗和/或克唑替尼治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者。受试者分别在低脂饮食时服用减量（450 mg或600 mg）塞瑞替尼，或禁食状态下服用750 mg塞瑞替尼。结果显示，进食、450 mg剂量下，患者的药代动力学与禁食状态750 mg剂量组相当；进食、600 mg剂量组的药代动力学高约25%。且与750 mg禁食组相比，450 mg进食组发生胃肠道毒性的患者比例更低8。因此，ALK阳性NSCLC患者有望通过减量、进食同步服药的方式进一步提升塞瑞替尼的胃肠道安全性，获得更高的生活质量。
总而言之，ASCEND系列研究的结果彰显了塞瑞替尼在肺癌全程管理中的卓越价值。无论是克唑替尼耐药后进展的患者，还是未经克唑替尼治疗的患者，均可从塞瑞替尼治疗中获益。在ALK阳性肺癌尤其是伴脑转移的患者中，一线治疗应推荐使用塞瑞替尼。同时，克唑替尼耐药的ALK阳性患者，可序贯塞瑞替尼，再度从靶向治疗中实现获益。此外，随着剂量调整方案相关研究的推进，塞瑞替尼有望实现更低剂量下实现同等疗效，进一步提升患者依从性，在改善其生存质量的同时降低用药负担。
MCC 号 TML2212576 有效期 2023-12-08，资料过期，视同作废。
[1] Kim DW, Mehra R, Tan DSW, et al. Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer （ASCEND-1）: updated results from the multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2016;17（4）:452-463.
[2] Nishio M, Felip E, Orlov S, et al. Final Overall Survival and Other Efficacy and Safety Results From ASCEND-3: Phase II Study of Ceritinib in ALKi-Naive Patients With ALK-Rearranged NSCLC. J Thorac Oncol. 2020;15（4）:609-617.
[3] Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer （ASCEND-4）: a randomised, open-label, phase 3 study [published correction appears in Lancet. 2017 Mar 4;389（10072）:908]. Lancet. 2017;389（10072）:917-929.
[4] Crinò L, Ahn MJ, De Marinis F, et al. Multicenter Phase II Study of Whole-Body and Intracranial Activity With Ceritinib in Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy and Crizotinib: Results From ASCEND-2. J Clin Oncol. 2016;34（24）:2866-2873.
[5] Shaw AT, Kim TM, Crinò L, et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib （ASCEND-5）: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18（7）:874-886.
[6] Wu YL, Shi Y, Tan DSW, et al. Phase 1/2 study of ceritinib in Chinese patients with advanced anaplastic lymphoma kinase-rearranged non-small cell lung cancer previously treated with crizotinib: Results from ASCEND-6. Lung Cancer. 2020;150:240-246.
[7] Chow LQM, Barlesi F, Bertino EM, et al. ASCEND-7: Efficacy and Safety of Ceritinib Treatment in Patients with ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Metastatic to the Brain and/or Leptomeninges. Clin Cancer Res. 2022;28（12）:2506-2516.
[8] Cho BC, Kim DW, Bearz A, et al. ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study of Ceritinib, 450 mg or 600 mg, Taken with a Low-Fat Meal versus 750 mg in Fasted State in Patients with Anaplastic Lymphoma Kinase （ALK）-Rearranged Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer （NSCLC）. J Thorac Oncol. 2017;12（9）:1357-1367.
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