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2022 ASH速递│张会来教授：泽布替尼联合来那度胺治疗复发/难治性DLBCL的初步安全性和有效性结果解读

2022年12月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年第64届美国血液协会（ASH）年会已于近日盛大召开，作为全球血液学领域最权威的学术交流盛会之一，ASH年会向全球学者展示众多国际前沿和备受关注的血液领域科研成果和临床数据。百济神州的新型BTK抑制剂泽布替尼作为首个被美国FDA批准的中国自主研发抗癌新药，在B细胞淋巴瘤领域进行了大量的研发投入。在本届ASH会议中，报告了BGB-3111-110研究：泽布替尼联合来那度胺治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的初步结果。在此，肿瘤资讯有幸邀请到研究Leading PI—天津医科大学肿瘤医院张会来教授，对该研究数据进行介绍，并对其临床价值进行解读。

张会来

肿瘤学博士、主任医师、博士研究生导师

天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
中国医促会肿瘤内科分会副主任委员
中国医药教育协会淋巴疾病专委会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长

主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
曾获天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、《白血病∙淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委, 以第一或通讯作者在Blood、J Exp Med、JITC、CTM、AJH 、BJH、 Blood Adv、Front Oncol、Hematol Oncol 、Int J Cancer 等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著七十余篇。荣获第四届 “国之名医·优秀风范”奖。

研究背景

尽管弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的预后总体上有所改善，但约有三分之一的患者会最终会发展为复发/难治性（R/R）疾病¹，这也成为DLBCL患者死亡的主要原因。在中国，针对R/R DLBCL的有效治疗手段有限，尤其是对于不适合大剂量治疗/干细胞移植(HDT/SCT)的患者²。泽布替尼是强效高选择性的布鲁顿激酶抑制剂（BTKi），已被批准治疗多种B细胞恶性肿瘤，临床前数据提示泽布替尼与来那度胺联用可能有协同作用³。BGB-3111-110研究是一项针对中国R/R DLBCL患者，正在进行中的I期、开放标签、多中心、剂量递增和扩展研究(NCT04436107)，本次ASH会议报告了剂量递增部分的初步结果。

研究设计及方法

本研究计划纳入既往接受过至少一线全身性治疗，且不合适接受HDT/SCT的成人R/R DLBCL患者。在剂量递增部分，患者接受不同剂量水平的来那度胺：15mg（剂量水平1），20mg（剂量水平2），或者25mg（剂量水平3），每日1次，在每个28天周期的第1-21天服用。在接受不同剂量来那度胺治疗的同时，联合口服泽布替尼160 mg，每日2次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。剂量递增部分的主要研究终点是安全性和联合治疗中来那度胺的推荐2期剂量(RP2D)。

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研究结果

入组患者

截至2022年6月6日，共计27例患者被纳入剂量递增部分并接受治疗(剂量水平1：6例，剂量水平2：10例，剂量水平3：11例)。入组患者基线见下表：

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安全性

26例(96.3%)患者发生了至少1次治疗相关不良事件(TEAE)，任何级别TEAE的发生率均未随剂量的增加而显著增加。63.0%患者发生≥3级TEAE。最常见的≥3级TEAE是血液学毒性，并且在所有剂量水平下都可控、可管理。在任何试验剂量水平下，没有患者出现剂量限制性毒性。本试验未达到最大耐受剂量。剂量水平2的治疗中，报道了1例患者死亡，但最终被评估为与研究治疗无关。TEAE的总结列于表2和表3中。

图片3.png 图片4.png TEAE总结

疗效及RP2D

整体缓解率(ORR)为51.9%，其中剂量水平3的ORR最佳(90.9%)。整体完全缓解(CR)率为22.2%，同样也是剂量水平3的CR率最高，为36.4%。所有剂量水平下患者的中位缓解持续时间均未达到(总体95% CI: 3.02-不可估计)。

剂量水平1患者中位PFS为2.79个月，剂量水平2患者中位PFS为2.89个月，剂量水平3患者中位PFS未达到。

基于本研究中的良好疗效和可控的安全性，来那度胺联合治疗的RP2D被确定为剂量水平3。

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研究结论

泽布替尼和来那度胺联合治疗在R/R DLBCL患者中取得了可接受的安全性和有前景的初步疗效数据，在3个剂量队列中缓解均呈现剂量相关性增加。该研究的剂量扩展部分将使用剂量水平3 (泽布替尼160 mg，每天2次连续治疗；来那度胺25 mg，每天1次，在每个28天周期的第1-21天)作为RP2D，目前研究仍在进行中，患者正在招募中。

专家点评·研究者说

DLBCL是临床上最常见的恶性淋巴瘤类型之一，经一线标准治疗后最终仍有30%-40% 患者复发或进展，R/R患者预后较差。二线治疗中，约50%患者由于年龄偏大、身体状况欠佳及合并症等因素无法接受HDT/SCT治疗，其治疗成为临床难点，因此需要探究更高效和低毒的治疗方案。

BGB-3111-110研究中采用Chemo-free策略，使用新一代BTK抑制剂泽布替尼联合来那度胺方案治疗无法耐受HDT/SCT治疗R/R DLBCL患者，剂量递增部分除了确定来那度胺的RP2D剂量外，在剂量水平3中，我们也看到联合方案取得了非常好的疗效（ORR达90.9%，CR 36.4%），以及可控的安全性。泽布替尼+来那度胺联合治疗具有很大潜力，本研究结果为R/R DLBCL患者提供了一种高效低毒的Chemo-Free治疗策略。目前研究仍在进行中，期待更多的人群以及更长随访时间的生存数据。

参考文献

1. Poletto et al. Cancer Treat Rev 2022;110:102443
2. Zhu et al. Chin J Cancer Res 2021;33(3):289-301
3. Yang et al. Cancer Cell 2012;21(6):723-737
4. Cheson et al. J Clin Oncol 2014;32(27):3059-3068

责任编辑：Chell
排版编辑：guangli