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【2022 SABCS】能否续写传奇？这匹“黑马”杀入HR阳性乳腺癌新辅助治疗！

2022年12月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管HR+/HER2-乳腺癌患者接受新辅助治疗或能发生病理学缓解，但在标准化疗或内分泌治疗（无论是否联合CDK4/6抑制剂）新辅助方案下，达到病理学完全缓解（pCR）的患者比例不足10%。目前HR+/HER2-乳腺癌患者仍亟需更有效的新辅助治疗手段。在2022年12月6日~10日召开的SABCS大会上，来自哈佛大学麻省总院Aditya Bardia教授报告了Ⅱ期TRIO-US B-12 TALENT试验的重磅初步分析结果。研究数据表明，HR+/HER2-low早期乳腺癌患者接受德曲妥珠单抗（T-DXd，也称DS-8201）单药新辅助治疗，患者总体缓解率达到68%；接受T-DXd联合阿那曲唑新辅助治疗，患者总体缓解率达到58%！

Aditya Bardia教授强调，当前数据为“T-DXd用于HR+/HER2-low早期乳腺癌新辅助治疗”的首个分析结果，尽管当前研究pCR率和总体缓解率数据尚未成熟，但就目前的疗效和安全性数据而言，T-DXd相关方案新辅助治疗的耐受性和总体缓解率表现十分可观。这项研究或将为未来早期乳腺癌治疗领域ADC类药物的临床研究提供重要洞见。

TRIO-US B-12 TALENT：T-DXd联合或不联合阿那曲唑新辅助治疗HER2低表达HR+早期乳腺癌

研究背景

HR+乳腺癌中HER2低表达（IHC 1+或2+）亚型约占60%~70%。T-DXd是一种新型抗HER2抗体药物偶联物（ADC），目前美国FDA已经批准该药用于HER2+或HER2低表达（HER2-low）转移性乳腺癌患者的治疗。然而，截至目前为止T-DXd在早期乳腺癌（包括HER2低表达亚型乳腺癌）新辅助治疗中将会发挥出怎样的疗效仍缺乏相应的临床研究证据。当前这项名为TALENT（TRIO-US B-12）的研究旨在评估T-DXd单药或T-DXd联合内分泌疗法新辅助治疗HR+/HER2-low早期乳腺癌患者的临床疗效和安全性。

研究方法

当前研究纳入的患者具有以下特征：既往未接受过治疗，癌灶为可手术的早期浸润性、非复发性病灶，分子亚型为HR+/HER2-low（IHC 1+或IHC 2+/ISH-），病灶＞2 cm。在试验的第1阶段，患者以1:1的比例随机分配接受T-DXd单药治疗（A组），或T-DXd联合芳香化酶抑制剂（AI）阿那曲唑治疗（B组）。

根据最初治疗方案，患者共接受6个周期的治疗。2022年2月试验治疗方案进行了修订，新入组患者以及尚未接受手术的患者，其治疗周期数从6增加至8。此外，随机分配至B组的患者（包括男性患者和绝经前/围绝经期女性患者）也同样接受促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂治疗。

分层因素包括：患者HER2表达水平（1+或2+）、患者绝经状态（男性患者被视为绝经后状态）。研究人员在基线时、第1个治疗周期第17~21天、手术时采集患者的肿瘤组织，并在基线时、治疗的第2周期、术前/治疗结束时，对患者进行乳腺影像学检查。
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图1：研究设计

研究主要终点为患者手术时的pCR率（ypT0/is ypN0，即乳腺原发灶及腋窝淋巴结均无乳腺浸润性癌细胞成分），目标值为5%。试验第1阶段的目标是能够随机分配58例患者（如果其中1组至少有2例患者出现pCR，则该治疗组将进入试验第2阶段，并额外入组15例患者）。

其他研究终点包括：安全性、客观缓解率（ORR）、Ki67表达变化、残余肿瘤负荷（RCB）指数、探索性生物标志物分析、健康相关生活质量（HRQoL）。本次大会报告了该试验第1阶段的研究结果。

研究结果

从2020年9月21日至2022年10月13日，共有58例患者入组研究（A组29例；B组29例），并接受第1阶段治疗。其中，有5例患者在完成研究治疗前退出研究（第1、第2和第3个治疗周期后分别有2例、2例和1例患者退出研究）。截至2022年10月5日，统计数据显示：

共有33例患者完成研究治疗并接受了手术（A组17例；B组16例）；
共有13例患者正在接受治疗，7例患者正在等待手术；
共有27例患者完成6个周期的治疗，15例患者完成8个周期的治疗。

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图2：患者入组流程图

两组患者基线特征基本均衡

基线时，58例患者中有19例为ⅡA期、26例为ⅡB期、12例为ⅢA期、1例为ⅢB期。HER2表达水平方面，58例患者中有46例患者基线HER2表达水平（独立中心盲法评估）为1+、4例患者为0、6例患者为2+、1例患者为多中心病灶1+/2+、1例患者为单个病灶1+/2+。

疗效结果

截至2022年10月5日，统计数据显示：

A组完成研究治疗并接受了手术的17例患者中，有1例患者在8个周期治疗后达到pCR（即RCB-0级），2例患者在6个周期治疗后达到RCB-1级（即可见少量病灶残留）。总体而言，达到RCB 0/1级的患者比例为17.6%；
B组完成研究治疗并接受了手术的16例患者中，有1例患者在8个周期治疗后达到RCB-I级；
A组可评估患者的ORR为75%（12/16），其中1例为完全缓解（CR）、11例为部分缓解（PR）；B组可评估患者的ORR为63.2%（12/19），其中2例为CR、10例为PR，此外B组有1例患者发生疾病进展（PD）。

研究将接受≥1个周期方案治疗的患者纳入意向性分析（ITT），至数据截止日期（2022年11月25日），统计数据显示A组患者的ORR为68%（17/25），其中2例为CR、15例为PR；B组患者的ORR为58%（14/24），其中2例为CR、12例为PR。

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图3：基于影像学评估的ORR结果（2022年11月25日）

至数据截止日期，T-DXd治疗后的RCB结果见表1。A组24%(7/29) 的患者和 B 组31%(9/29) 的患者等待手术结局；A组有4例患者提前停药，B组3例患者提前停药。

表1：T-DXd治疗后的RCB结果（2022年11月25日）

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HER2 IHC 表达状态

T-DXd 治疗后，49%(17/35) 的患者 HER2 IHC 发生变化。在发生变化的患者中，大多数患者 (88%) HER2 IHC 表达降低。

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图4：HER2 IHC 从基线至手术的变化

安全性方面：

有1例患者（1.7%）发生2级间质性肺病（ILD），在停止治疗11天后消退。A组和B组患者最常见的≥3级治疗相关不良事件(AEs)包括低钾血症（1.7% vs 5.2%）、腹泻（3.4% vs 3.4%）、中性粒细胞减少（3.4% vs 1.7%）、疲乏（1.7% vs 3.4%）、头痛（3.4% vs 1.7%）、呕吐（3.4% vs 1.7%）、脱水（1.7% vs 1.7%）和恶心（3.4% vs 0%）。

至数据截止日期：5%(3/58) 的患者因AEs减量；1例患者发生2级肺炎（无3/4级AEs）；无心肌病病例；3例患者因 AEs 而停药；1例患者发生重度胃肠道毒性反应后死于心肌梗死，可能与治疗相关。

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图5：AEs结果（2022年11月25日）

小结

当前研究公布了T-DXd用于HER2低表达乳腺癌新辅助治疗的首个疗效和安全性评估结果，显示了T-DXd在HR+/HER2-low早期乳腺癌新辅助治疗中临床活性的初步证据，其毒性特征也与既往报告一致，具体而言：

截至首个分析节点，单药治疗组（A组）已有1例（5.3%）患者出现pCR；联合治疗组（B组）尚未有患者出现pCR；
至数据截止日期分析的ORR：68%（T-DXd单药，A组）；58%（T-DXd联合阿那曲唑，B组）；
RCB 0/1率：15%（两组）；手术结果待定（A组24%；B组31%）；
恶心是最常见的AEs；1例2级肺炎；5%的患者因 AEs 降低剂量。

以上结果显示在T-DXd 基础上加用内分泌治疗似乎不能提高疗效，但考虑到样本量较少，结果解释仍需谨慎。值得关注的是，T-DXd治疗后观察到 HER2 组织表达的动态变化。当前研究的发现为转化研究奠定了基础，以评估更灵敏的 HER2 检测方法，开发预测性生物标志物，并了解残留病灶的耐药机制，同时为指导未来的治疗策略也提供了循证证据。

参考文献

Bardia A, et al., TRIO-US B-12 TALENT: Neoadjuvant trastuzumab deruxtecan (T-DXd) with or without anastrozole for HER2-low, HR+ early-stage breast cancer. 2022 SABCS abstract GS2-03.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine