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【2022 ASH LBA】CLL/SLL治疗领域研究解读

2022年12月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

全球血液学领域最大规模的国际盛会——第64届美国血液学会（ASH）年会将于2022年12月10日~13日以线下（美国新奥尔良）及线上结合的形式召开。最新突破性研究（LBA，Late-breaking Abstract）是ASH年会中最具分量、最受瞩目的版块，代表了最具突破性意义的研究进展。【肿瘤资讯】特别精选和整理慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）领域重磅研究——ALPINE的相关内容，并特邀北京协和医院张薇教授对研究进行深入解读，并分享专业见解，以供参考。

ALPINE研究终期分析：经IRC和研究者评估，泽布替尼对比伊布替尼治疗R/R CLL/SLL展现PFS优效性，疾病进展或死亡风险降低35%

CLL/SLL通常以连续复发为特征，对治疗的反应最终决定了生存率。第一代BTK抑制剂伊布替尼已成为初治和复发性/难治性（R/R） CLL/SLL的标准治疗，然而由于脱靶效应导致的毒性限制了其使用。泽布替尼作为选择性和BTK结合率都更高的新一代BTK抑制剂，在该领域展现出更强的实力。ALPINE是一项泽布替尼对比伊布替尼治疗R/R CLL/SLL 的全球多中心III期临床研究，中期分析时泽布替尼已达主要研究终点ORR优效性，此次ASH上报告了该项研究终期分析的PFS结果^[1]。

研究纳入R/R CLL/SLL患者，按1:1随机接受泽布替尼或伊布替尼治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。分层因素包括年龄、难治性状态、地理区域和del（17p）/TP53突变状态。当观察到205例PFS事件时，对关键次要疗效终点PFS进行了非劣效性检验。在证实了泽布替尼和伊布替尼之间的PFS非劣效性的前提下，如果双侧P值<0.04996，则可以检验并证明泽布替尼的PFS优效性。其他终点包括总生存率（OS）、ORR（≥PR-L[PR伴淋巴细胞增多]率）以及安全性指标（包括房颤/房扑）。

来自15个国家的患者（N=652）被随机分为泽布替尼（N=327）或伊布替尼（N=325）治疗组。两组基线时人口统计学和疾病特征平衡：年龄≥65岁（61.5 vs 61.5%），男性（65.1vs71.4%），未突变IGHV（73.1 vs 73.5%），del（17p）（13.8vs 15.4%），TP53突变而无del（17p）（9.2vs 7.7%）。两组患者的平均年龄分别为67岁和68岁，中位治疗线数均为1。

中位随访29.6个月（数据截止，2022年8月8日），经IRC和研究者评估，在ITT人群中泽布替尼组的PFS优于伊布替尼（24个月PFS 79.5% vs 67.3%，HR:0.65[95%CI，0.49-0.86]；双侧P=0.0024[图1]）。IRC评估的伊布替尼组的中位PFS为35.0个月（95%CI，33.2-44.3），泽布替尼组未达到。在del（17p）/TP53突变的高危患者亚组中，泽布替尼的PFS也更优（24个月PFS 77.6% vs 55.7%，HR:0.52 [95%CI，0.30-0.88]；双侧P=0.0134[图2]）。无论IRC或研究者评估，其他主要的亚组（包括IGHV状态）分析中泽布替尼组显示出一致的PFS优效性。另外，与伊布替尼相比，泽布替尼的ORR更高（86.2 vs 75.7%，双侧P=0.007），PR-L或疗效更好的比率分别为91.7%vs 83.1%（双侧P=0.001）。

图1. IRC评估的PFS（ITT人群）.png 图1. IRC评估的PFS（ITT人群）

图2. IRC评估的del（17p）/TP53突变患者的PFS

安全性成为CLL治疗选择的重要考量因素

CLL/SLL是主要发生于中老年人的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，而老年患者常合并心脑血管疾病、高血压、糖尿病等。在这种情况下，临床对治疗药物安全性的重视程度与日俱增。FDA今年5月更新伊布替尼美国说明书发出心血管风险警告：在长期随访观察后，发现有心血管危险因素的患者在使用伊布替尼后死亡风险增加，临床研究中部分患者用药后因心脏原因导致死亡或猝死^[2]。2023 V1 NCCN CLL/SLL新版指南做出如下更新：考虑到一代BTK抑制剂的毒性，伊布替尼在一线和二线CLL治疗推荐中被转移到“其他推荐”，且需要在伊布替尼使用前严格评估患者的心血管功能^[3]。

在ALPINE研究的长期安全性分析中，泽布替尼与伊布替尼相比，治疗中断率较低(26.3% vs 41.2%)，大多数是由于AE（16.2% vs 22.8%）或疾病进展（7.3% vs 12.9%）；泽布替尼与伊布替尼相比，≥3 级AE（67.3 vs 70.4%）、严重AE（42.0% vs 50.0%）、剂量中断（50.0% vs 56.8%）和剂量减少（12.3 vs 17.0%）的发生率也较低。因心脏相关AE导致的停药率分别为0.3%和4.3%。与伊布替尼相比，泽布替尼的房颤/房扑发生率较低（5.2% vs 13.3%）；其他临床特别感兴趣的AE发生率在两组之间相当。泽布替尼组没有发生心脏疾病引起的5级AE，而伊布替尼组报告了6例 (1.9%)。泽布替尼安全性方面的优势在早先发布的在泽布替尼与伊布替尼头对头对比的III期ASPEN研究也得到过验证^[4]。而此次ASH大会LBA环节公布的ALPINE终期分析证实泽布替尼在疗效上的获益，对CLL/SLL的临床治疗药物选择具有重要意义。

专家观点前瞻

大咖点评

张薇

主任医师、硕士研究生导师

中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书
1995年毕业于广州中山医科大学临床医学
1995年8月进入北京协和医院内科
2000年开始从事血液内科专业
2002年获得北京协和医科大学硕士学位
主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植
主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金
以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志50余篇参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作

张薇教授：近年来，血液肿瘤发病率有逐年上升趋势，越来越受到社会各界的关注。同时，血液肿瘤领域得取得了许多研究新进展，小分子靶向药极大地改善了患者生存。以CLL/SLL治疗领域为例，随着BTK抑制剂等小分子药的问世和临床广泛应用，患者的预后得到显著改善。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，在实验室和早期临床数据已经显示出高选择性以及与BTK位点结合的持久性，让泽布替尼具备深度且持久缓解的能力。ALPINE研究中期分析时已达研究的主要终点，即泽布替尼组的ORR显著优于伊布替尼组。这次报导的ALPINE终期分析，我们可以看到泽布替尼的短期疗效最终转化为长期疗效优势，显著改善了患者的PFS：相较伊布替尼，泽布替尼将疾病进展或死亡风险降低35%。不仅如此，泽布替尼的安全性优势，特别是心血管事件方面，在长期随访中继续保持。对于CLL/SLL这类需要慢病管理的疾病而言，长期用药的安全性能够提高患者依从性，从而进一步助益疗效，对患者有重要意义。ALPINE研究结果将革新CLL/SLL的治疗格局,为患者带来治疗新选择。

参考文献

1. https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper171538.html
2. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/205552s035,215063s011lbl.pdf
3. NCCN Guidelines Version 1.2023 Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma.
4. Tam CS, et al. Blood 136.18 (2020): 2038-2050.

责任编辑：Chell
排版编辑：guangli