数十年来，采用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂或拮抗剂进行雄激素剥夺疗法（ADT）一直是转移性激素敏感型前列腺癌（mHSPC）患者的标准疗法。尽管初期应答率较高，但大多数患者在1~3年内不可避免地发展为去势抵抗型前列腺癌。之后人们探索了ADT联合抗雄激素治疗、联合化疗、联合分子靶向治疗等各种双药治疗策略，结果显示，这些联合方案显著改善了mHSPC预后。目前ADT联合化疗或雄激素受体（AR）通路抑制剂逐渐成为mHSPC患者的标准治疗。
近年来，人们在此基础上进一步研究了三药联合治疗的效果。尽管ARCHES、ENZAMET和TITAN试验的亚组分析未未能证明三药强化治疗可延长总生存期，但PEACE-1试验证实阿比特龙+ADT+多西他赛治疗mHSPC显著延长总生存期。
2022年3月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表ARASENS试验结果，证实新型AR通路抑制剂达罗他胺联合ADT及多西他赛联合治疗mHSCP，可显著改善患者总生存期，并且不良事件风险未见升高。该项研究结果有望推动mHSPC的标准治疗方案从双药联合迈入三药强化治疗的时代。
作为ARASENS试验的中国主要研究者之一，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授全面梳理了三药联合治疗mHSPC的研究进展及未来方向。叶教授特别“期待中国未来涌现更多相关研究，以充实三药联合方案在治疗前列腺癌中的循证医学证据”。
叶定伟
复旦大学附属肿瘤医院
近年来前列腺癌治疗领域取得了很多重要进展，转移性激素敏感型前列腺癌（mHSPC）的标准治疗方案已由以往单药变更为雄激素剥夺治疗（ADT）+化疗/新型内分泌药物的双药联合治疗[1]，但大部分患者在1~3年内仍发展为去势抵抗型前列腺癌，预后较差。既往ARCHES、ENZAMET和TITAN研究的亚组分析结果表明，在先前接受多西他赛治疗的患者中，ADT联合二代雄激素受体拮抗剂（恩扎卢胺或阿帕他胺）并未带来总生存期（OS）的获益[2-4]。因此化疗、ADT和新型内分泌药物在mHSPC患者中的最佳治疗模式仍需更多循证医学证据。今年有两个三联疗法的结果公布，包括PEACE-1和ARASENS研究，分别发表在Lancet和《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，其结果有力说明了早期强化对患者的获益，开启了mHSPC三联疗法的新时代。
PEACE-1为一项多中心、开放标签、随机、2x2析因设计的3期试验[5]，纳入1173例新发mHSPC患者，随机分配接受标准治疗（ADT或ADT联合多西他赛）、标准治疗联和局部放疗、标准治疗联和阿比特龙、标准治疗联和局部放疗和阿比特龙治疗。结果表明，与ADT联合多西他赛治疗相比，三药联合方案仅在高肿瘤负荷患者中获益（无影像学进展生存期：4.1年vs. 1.6年；HR，0.47；99.9% CI，0.30~0.72；P<0.0001；OS：5.1年vs. 3.5年；HR，0.72；95.1% CI，0.55~0.95；P=0.019）；而在低肿瘤负荷患者中三药联合方案较标准治疗OS无显著获益。
安全性方面，在ADT联合多西他赛的基础上增加阿比特龙导致≥3级肝毒性（6% vs. 1%）及高血压（22% vs. 13%）的发生率增加。考虑到增加阿比特龙后≥3级肝毒性和高血压风险升高，该三药联合方案的风险获益情况需要进一步研究。
ARASENS是全球首个直接比较三药联合方案与双药方案的随机、双盲、安慰剂对照3期试验[6]，共纳入1306例新发或复发的mHSPC患者（其中中国患者超过200例），按1:1的比例随机接受口服AR抑制剂达罗他胺600 mg或安慰剂（每日2次），两组患者都接受标准治疗（ADT +多西他赛）。结果发现，相比安慰剂+标准治疗，达罗他胺+标准治疗可显著降低患者死亡风险32.5%（中位OS：无法估计 vs. 48.9个月；HR，0.68；95% CI，0.57~0.80；P<0.001）；达罗他胺组患者发展为去势抵抗型前列腺癌时间、疼痛进展时间以及对其它抗癌疗法的需求均得到延迟。安全性方面，达罗他胺或安慰剂组3级（38.0% vs. 35.7%）、4级（28.1% vs. 27.8%）和5级（4.1% vs. 4.0%）不良事件发生率相似。
在美国临床肿瘤学（ASCO）2022年会上，研究者报告了ARASENS的最新结果，显示达罗他胺显著延长了至PSA进展时间（HR，0.26；95% CI，0.21~0.31；P<0.0001），达罗他胺组任何时间PSA未检出的患者比例（67.3%）是安慰剂组患者（28.6%）的两倍以上。在欧洲泌尿外科学会（EAU）2022年会上，研究者报告了ARASENS试验的预设亚组分析结果，显示在内脏转移亚组患者中，达罗他胺组的OS具有获益趋势（49.0 个月 vs. 42.0个月；HR，0.76；95% CI，0.53~1.10）。
最近一项meta分析纳入了11项研究，旨在比较双药联合和三药联合的疗效[7]。结果表明，与ADT+雄激素受体轴靶向治疗（ARAT，包含雄激素合成抑制剂、第二代雄激素受体拮抗剂）相比，多西他赛+ADT+ARAT的三药联合方案可降低死亡风险11%，但差异无统计学显著性（HR，0.89；95% CI，0.68~1.16）。按照P值排序，三药联合方案是最有效的治疗策略（P score=0.936），之后是ADT+ARAT（P score=0.704）；三药联合方案是最佳治疗策略的概率为77%，而ADT+ARAT双药方案的概率为23%。
上述研究结果综合表明，三药联合策略要优于双药联合治疗的标准疗法。考虑到现有三药联合的疗效和安全性数据（表1），基于达罗他胺的三药联合疗法可能是目前治疗mHSPC最有希望的疗法。
表1. 三药联合治疗的相关研究疗效和安全性分析
*临床PFS；#影像学PFS
既往新型内分泌治疗失败且未经化疗的患者可序贯多西他赛二线治疗，但早期联合新型内分泌治疗和多西他赛以强化治疗可能增加患者获益。PEACE-1研究显示：标准治疗（单纯ADT或ADT+多西他赛）联合新型内分泌一线治疗的患者总人群中位OS为5.7年；而其中接受ADT+新型内分泌+多西他赛三药联合治疗的患者中位OS未达到[5]。Meta分析显示，多西他赛+ADT+ARAT三药联合方案要优于ADT联合ARAT（P score=0.936 vs. P score=0.704）[7]。尽管缺乏序贯与联合策略的平行对照临床试验，考虑到早期使用多西他赛可延缓高肿瘤负荷患者去势抵抗的出现[8]，以及三药联合治疗发生进展后患者仍有多种治疗选择（如阿比特龙、卡巴他赛、恩扎卢胺、镭-223等），因此一线治疗采用三药联合的策略可能较ADT+新型内分泌药物治疗有更多临床获益。
在安全性方面，初治患者对化疗药物的耐受性好[9]，尽早使用三药联合有利于延长用药时间，充分发挥药物疗效。ARASENS研究显示，三药联合使用没有观察到3级以上不良事件明显增加，两组不良事件发生情况相似[6]。综合疗效和安全性数据看，ADT+多西他赛+达罗他胺可能是最佳选择。
当然，关于三药联合治疗的研究也有一定局限性。PEACE-1纳入研究对象为东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0~2的新诊断mHSPC患者，目前尚不清楚这种三联疗法是否对异时性mHSPC患者有益。由于研究设计未关注化疗的疗效，只能在事后分析中比较三联方案是否优于ADT联合阿比特龙，循证证据等级偏低。ARASENS研究所纳入的患者为mHSPC，ECOG体能状态评分均为0~1分，因此尚无法评估达罗他胺三联方案对体能状态较差患者预后的影响。
三药联合方案的最新研究进展确立了一种生存结局显著优于标准治疗的新方案，对mHSPC患者预后改善意义重大，提示三药联合可能是mHSPC患者的一种更佳选择。然而，在众多三药联合方案中，经大型随机对照临床试验证实优于两药的新型内分泌药物仅有达罗他胺。达罗他胺是一种新型非甾体AR抑制剂，与AR亲和力高，与神经递质γ-氨基丁酸受体亲和力低，血脑屏障透过率低，对体内代谢酶影响小，药物相互作用可能性小，在目前获批的非转移去势抵抗型前列腺癌适应证及真实世界用药中已证实达罗他胺的疗效和安全性。根据“早期足量（hit hard，hit early）”的原则，在ADT+化疗的基础上联合达罗他胺提供了mHSPC治疗的新思路，将为临床实践带来更多选择，有望替代ADT两药联合治疗，成为新的标准治疗方案。
尽管如此，后续仍需要继续探索达罗他胺三联方案治疗mHSPC的最适人群，以及在ECOG体能状态较差患者中的获益情况，为精准治疗提供依据。此外，三药联合治疗后发生疾病进展的患者有多种治疗选择，但其最佳后续治疗方案尚缺乏高质量证据，需要进一步研究。期待中国未来涌现更多相关研究，以充实三药联合方案在治疗前列腺癌中的循证医学证据。
（此文转自《NEJM医学前沿》，作者叶定伟）
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