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聚焦观点 | 刘红利教授：L-精氨酸水平或成为免疫检查点抑制剂的疗效预测标志物

2022年12月01日

来源：武汉协和医院肿瘤中心

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近期，在Annals of Oncology期刊上发表的重磅研究论文显示：患者血液代谢物L-精氨酸含量与ICI疗效密切相关，通过检测血液中的L-精氨酸含量来预测ICI免疫治疗疗效临床应用前景广阔。对此结果，我们特别邀请华中科技大学附属协和医院肿瘤中心的刘红利教授进行点评和解读。刘教授详细分析了该研究的主要结果，并对该研究的发现予以高度评价，期望其成为免疫检查点抑制剂最有代表性的生物标志物之一。具体点评请见正文，欢迎阅读并转发。↓↓↓

研究概要：

循环L-精氨酸水平可以预测接受免疫检查点抑制剂肿瘤患者生存

专家观点

免疫检查点抑制剂（ICI）的发现彻底改变了恶性肿瘤治疗的整体治疗策略。然而，大多数接受 ICI 的患者获益有限。目前寻找简洁准确地预测ICI临床疗效的生物标志物是研究者关注的热点。预测ICI临床疗效的生物标志物通常需要获取肿瘤组织标本，检测例如肿瘤细胞PD-L1表达水平，微卫星不稳定性（MSI），肿瘤突变负荷（TMB）等，但临床上取样受到多种因素制约，包括取材时间、取材位置造成的时空异质性等，这些给实际工作带来诸多不便。近期，在Annals of Oncology期刊上发表的重磅研究论文显示：患者血液代谢物L-精氨酸含量与ICI疗效密切相关，通过检测血液中的L-精氨酸含量来预测ICI免疫治疗疗效临床应用前景广阔。

该研究对几个队列研究进行了分析，在CheckMate-025研究中，392例肾细胞癌患者血清中L-精氨酸含量较高的OS显著更长（38.8月 vs. 24.6月）。在BIP队列中，77例接受ICI治疗的实体瘤患者样本中，67.5%的患者血液中L-精氨酸水平高于42.3μM，这些患者的PFS、OS更长，ICI治疗的临床获益率明显（19.2% vs. 40%）。在另一个独立的晚期肿瘤患者队列中（PREMIS），预后更好、临床获益更显著的患者血液中L-精氨酸水平明显更高（中位PFS：3.83月 vs. 1.87月；中位OS：13.2月 vs. 4.97月；ORR：29.96% vs. 14.28%）。在发现和验证队列中，基线时的低精氨酸水平（<42 μM）与较差的临床获益率、PFS和OS显著相关。此外，该研究还选用对PD-1抑制剂疗效敏感的MC38肠癌动物模型，显示血液中L-精氨酸水平含量高的小鼠对ICI治疗疗效更好。外周血单个核细胞免疫表型分析显示，低L-精氨酸水平与骨髓谱系的几个免疫细胞亚群中 PD-L1 表达增加显著相关。该项研究提示，基线L-精氨酸水平可预测ICI反应，血浆L-精氨酸可能是一种极具代表性的生物标志物。

该研究的重要意义包括以下五个方面：

1. 外周血L-精氨酸检测用于预测ICI疗效简便高效。与ICI传统的组织生物标志物，如肿瘤细胞PD-L1表达水平、微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）等相比，血液中L-精氨酸的检测可解决肿瘤组织在时间和空间异质性方面的不足，外周血循环生物标志物提供了一个有希望的替代方案。

2. 各癌种L-精氨酸截断值与ICI疗效需要进一步细化。该研究首次报道了血液中L-精氨酸与ICI治疗疗效之间的相关性，提示该氨基酸在调节免疫反应和肿瘤患者免疫治疗结果中起着核心作用。不同类型肿瘤患者的L-精氨酸浓度均有降低的报道，根据肿瘤类型确定L-精氨酸水平截断值可能是未来研究的方向。

3. L-精氨酸与PD-L1之间调控机制值得深入研究。循环L-精氨酸水平与来自髓系的几种免疫细胞亚型中的PD-L1表达显著相关。表明L-精氨酸代谢物通过L-精氨酸或一氧化氮合成酶（NOS）活性与PD-L1表达之间密切相关，与髓源性抑制细胞（MDSCs）上的PD-L1在调节L-精氨酸表达和活性中发挥的重要作用一致。

4. 靶向L-精氨酸药物研发值得关注。血液中L-精氨酸水平高有助于ICI治疗，目前已有靶向L-精氨酸的药物进入1期临床试验，并且和PD-1抑制剂联合使用时，可以显著增加肿瘤内CD8+的T细胞浸润，改善微卫星稳定型的结直肠癌患者预后。

5. 如何补充L-精氨酸是重要的研究领域。细胞外L-精氨酸的缺乏会导致抑制T细胞的增殖和活性。在L-精氨酸含量丰富的微环境中，T细胞显示出更好的抗肿瘤活性，这可能是由于表型变化的组合，包括生存能力的提高、代谢适应和T细胞表型等中枢记忆的维持相关。肠道菌群为人体提供氨基酸，后续研究可以尝试筛选出产L-精氨酸的特殊菌群，以帮助肿瘤内浸润的T细胞发挥抗肿瘤功能，细菌药物可能是值得研究的方向。

专家简介

刘红利教授

主任医师，博士生导师

腹部肿瘤科副主任

学术团体任职：

美国哈佛大学丹娜法伯癌症中心访问学者
湖北省肿瘤医学质控中心胃癌、肝癌及结直肠癌质控专家
武汉市医学会肿瘤学分会副主任委员
湖北省抗癌协会胃癌专业委员会常委
中国研究型医院学会/精准医学与肿瘤MDT专委会常委
中国临床肿瘤学会青年委员会常委
北京医学奖励基金会肿瘤多学科诊疗专家委员会常委
中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专委会委员
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员
教育部学位中心学位论文通讯评议专家
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会通讯评审专家

—END—

监制：张涛杨坤禹

审稿：刘红利

编辑制作：肿瘤中心综合办

文章转载自聚焦肿瘤

武汉协和医院肿瘤中心简介：

协和医院肿瘤中心位于武汉市江汉区马场路 109 号，1987 年在协和本部组建肿瘤科，2002 年异址扩建。近 20 多年来，在多名中心领导包括伍钢教授、张涛教授、杨坤禹教授带领下，逐渐发展成设有肿瘤科 8 个专科（包括头颈肿瘤、胸部肿瘤、腹部肿瘤、妇科肿瘤、淋巴瘤、乳腺肿瘤、肉瘤与黑色素瘤科和放疗科）共 16 个病区、肿瘤外科 4 个病区（包括胸部肿瘤外科、消化系统肿瘤外科、乳腺甲状腺肿瘤、骨科）、日间诊疗、中西医结合等专业单元的综合性肿瘤专科医院。肿瘤科现年门诊量超 14 万余人次，年出院人数过 7 万，日放疗患者超 500 人次，年放疗患者超 6000 余例。2008 年以来获批国家级科研项目 115 项 , 发表 SCI 论文近 660 篇，获得各类科研经费近 1 亿元。是国家药品监督管理局临床药理试验基地，教育部“肿瘤侵袭转移和生物靶向治疗”重点实验室建设单位、博士学位授权点和博士后科研工作流动站，是国家卫健委肿瘤学临床重点专科建设单位、国家肿瘤放射治疗专业住院医师规范化培训基地、国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会副主任委员和中国医师协会肿瘤放射治疗分会副会长单位，也是十三五规划教材《放射肿瘤学》、英文版肿瘤学《Oncology》副主编单位。