“食管癌文献月评”系列由【百济医学部】与【肿瘤资讯】共同推出，旨在分享食管癌领域的最新研究进展，更好助力临床诊疗。本期将分享2项食管癌免疫治疗相关研究，第一项研究探索了在晚期食管癌中，免疫相关不良事件与PD-1抑制剂疗效之间的相关性；第二项系统回顾和荟萃分析研究旨在探索新辅助免疫检查点抑制剂联合化疗或放化疗治疗可切除的食管癌的疗效与安全性。这些研究结果为食管癌临床治疗与后续探索带来怎样的指导价值与启示？【肿瘤资讯】有幸邀请到浙江省肿瘤医院季永领教授和杨洋教授，基于临床视角，深度剖析研究临床意义，交流食管癌免疫治疗经验。
本期特邀专家—季永领 教授
浙江省肿瘤医院胸部放疗科副主任、病区主任
中华医学会放疗分会食管癌学组委员
浙江省医师协会肿瘤学分会委员
浙江省抗癌协会放疗专委会委员
浙江省抗癌协会食管癌专委会委员
浙江省抗癌协会肺癌专委会委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专委员会委员
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专委会青年委员
本期特邀专家—杨 洋 教授
浙江省肿瘤医院肿瘤放疗科副主任医师
浙江省放射治疗学创新学科核心成员
浙江省放射肿瘤重点实验室秘书
主持国自然基金1项、省厅级课题多项
发表学术论文10多篇，包括Gastroenterology, Int J Cancer, J Trans Med等知名期刊，他引700余次
关于小细胞肺癌脑部PCI的研究被美国NCCN指南引用
程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂免疫相关不良事件和疗效在晚期食管癌中的相关性
背景：
免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用改善了食管癌（EC）的治疗结局；然而，它可能在一些患者中引发免疫相关不良事件（irAE）。在非小细胞肺癌或肾细胞癌患者中，ICI的疗效与irAE相关，但这种相关性在EC中尚不清楚。本研究旨在探索EC患者中irAE与PD-1抑制剂疗效之间的相关性。
患者和方法：
本研究纳入了接受PD-1抑制剂治疗的晚期EC患者。根据irAEs发生情况将患者分为两组。随后比较irAE阴性组和irAE阳性组的疗效，并分析irAEs和生存率的预测因素。
结果：
本研究共纳入295例患者。irAE阴性组和irAE阳性组的基线特征相似。共有143例（48.47%）患者发生irAEs。最常见的irAEs为贫血（49例，16.61%）、甲状腺功能亢进（45例，15.25%）和肺炎（44例，14.92%）。共有33例（11.19%）患者的irAEs≥3级，15例（5.08%）患者有肺炎。未观察到5级不良事件。共有52例（17.63%）和91例（30.85%）患者分别发生单次和多次irAEs。与未发生irAEs的患者相比，发生irAEs的患者的客观缓解率（ORR）（37.76% vs. 25.00%，P=0.018）和疾病控制率（DCR）（92.31% vs. 83.55%，P=0.022）显著升高。单变量Cox分析表明，irAE与中位无进展生存期（PFS）（10.27 vs. 6.2个月，P<0.001）和总生存期（OS）（15.4 vs. 9.2个月，P<0.001）改善显著相关。在多变量分析中，irAE与PFS（P=0.011）和OS（P=0.002）的延长独立相关。此外，多变量分析显示，>8周期、放疗以及抗血管生成治疗与irAE的发生密切相关（分别为P<0.001、P=0.002和P=0.025）。
结论：
在晚期EC中，与未发生irAEs的患者相比，发生irAEs的患者在ORR、DCR、PFS和OS方面表现出显著更好的疗效。
表1. 接受免疫检查点抑制剂治疗患者病理缓解情况
图1. 是否发生AE对接受免疫检查点抑制剂治疗患者PFS以及OS的影响
图2. 发生AE次数对接受免疫检查点抑制剂治疗患者PFS以及OS的影响
随着免疫治疗进展，免疫检查点抑制剂（ICIs）可显著延长患者生存时间，逐渐成为晚期食管癌的一线标准治疗。然而，在临床中，免疫治疗不可避免的出现各种副作用（irAEs），值得临床医生关注。在既往研究中，如在非小细胞肺癌和肾癌中，有研究提示irAEs和患者疗效具有一定的正相关，目前在食管癌的相关报道较少。基于此，山东省肿瘤医院的王琳琳教授团队开展了一项回顾性研究，共纳入295例既往接受免疫治疗的晚期食管癌患者，分析irAEs与治疗效果的相关性，研究结果2022年9月在线发表在Frontiers in Immunology杂志上[1]。
该研究发现irAE发生组患者较irAE未发生组有更高的ORR（37.76% vs. 25.00%, P= 0.018）和DCR（92.31% vs. 83.55%, P=0.022）、更久的PFS（10.27 vs 6.2mo，HR=0.509，P<0.001）及OS（15.4 vs 9.2 mo，HR=0.420，P<0.001）。同时，仅发生一次irAE的患者预后（mPFS 12.1mo，mOS 23.9mo）明显高于irAE未发生患者（mPFS 6.2mo，mOS 9.2mo）及发生≥2次irAE的患者（mPFS 8.5mo，mOS 12.9mo）。该研究提示了问题的双面性，免疫治疗副作用虽然可能加重患者的不良反应及延长住院时间，但是部分患者可能预示治疗有效，可能获得更长久的生存时间。这种作用可能与ICIs的作用靶点较多，除了肿瘤组织，正常组织也有可能受到影响，引发炎症及免疫反应，正常组织的反应强度，可能反映出肿瘤组织对ICIs治疗的反应程度[2]。但是如果发生多个免疫副作用，这种副作用带来的负面影响，可能抵消免疫治疗带来的获益。
该研究也具有一定的局限性。首先回顾性研究为单中心研究，样本量有限，同时不可避免地出现记录及随访偏差。其次，该研究纳入的患者接受ICIs较为复杂，包括单独免疫治疗（23），免疫治疗联合化疗（95），免疫治疗联合放疗（148）及免疫治疗联合抗血管治疗（29），可能引起更多的混杂因素，如一般认为免疫联合化放疗的疗效更好，同时也更容易发生副作用，这种潜在关联可能削弱了作者的研究发现。最后，该研究仅做了生存分析及COX回归，irAEs背后的生物学机制尚不清楚，也无法完全解释为何发生irAEs的患者预后较好。因此，关于晚期食管癌副作用及疗效的相关性，仍需要更多的数据支持及探索。同时，如何基于生物标志物早期预测免疫治疗的不良副作用，尤其严重的致死性irAEs，值得进一步研究，对临床也具有更多的指导价值。
新辅助免疫检查点抑制剂联合化疗或放化疗治疗可切除的食管癌：一项系统回顾和荟萃分析
背景：
新辅助免疫检查点抑制剂联合化疗（nICT）或放化疗（nICRT）已在可切除食管癌中得到验证。然而，这种新策略的疗效和安全性尚未得到明确证实。
患者和方法：
检索2022年6月30日之前PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science和科学会议中符合条件的试验。关注的主要结局是病理完全缓解（pCR）。采用随机效应模型进行统计分析。
结果：
纳入27项试验的共809例患者。nICRT和nICT的pCR估计率无显著差异(32.7%，95%CI：20.3%~45.1%vs26.3%，95%CI：19.8%~32.8%；P=0.37)。在安全性方面，nICRT和nICT的手术切除率、R0切除率、手术延迟率和手术死亡率相似，而nICRT的≥3级治疗相关不良事件更多(52.6%，95%CI：30.7%~74.5% vs 19.9%，95%CI：8.8%~31.0%；P=0.01)。在亚组分析中，对于鳞状细胞癌(SCC)而非腺癌，nICRT获得的pCR率高于nICT(56.2%，95%CI：41.0%~71.3% vs. 27.2%，95%CI：20.2%~34.1%；P< 0.001)。在接受nICT的患者中，PD-L1表达CPS≥1的pCR率高于CPS<1的患者(51.3%，95%CI：41.4%~61.2% vs. 26.6%，95%CI：8.6%~44.5%；P=0.02)；与其他化疗方案和2个周期的nICT方案相比，紫杉醇加卡铂/顺铂(PC/TP)方案和3~4个周期的nICT方案尽管未增加毒性，但pCR率也未显著提高。
结论：
nICT和nICRT均具有良好的pCR率和可接受的耐受性。nICRT对SCC患者的抗肿瘤疗效可能优于nICT。PD-L1状态似乎可预测接受nICT患者的pCR；pCR率似乎不受CT方案和nICT周期增加的影响。
图1. nICRT以及nICT新辅助治疗食管癌的pCR情况
图2. nICRT以及nICT新辅助治疗食管癌时3级及以上AE发生情况
图3. nICT新辅助治疗的亚组分析
随着PD-1/PD-L1抑制剂在晚期食管癌二线及一线治疗的临床试验取得成功[3]，人们逐渐将免疫治疗的目光转向食管癌新辅助治疗领域。理论上，初治患者没有经过放化疗及手术打击，免疫系统完整，而免疫制剂发挥疗效首先需要较为完善的免疫识别系统。其次，免疫治疗需有效识别已暴露的肿瘤抗原，并诱导足量免疫排斥反应从而消除肿瘤细胞。因此，新辅助治疗环境中引发免疫应答可能疗效更好。对于免疫治疗如何在食管癌新辅助治疗中发挥作用，采用免疫联合化疗、或是免疫联合同步放化疗均是值得探索的方案。目前已有多项食管癌新辅助免疫临床研究正在开展，部分研究已公布了初步结果。但上述大多数研究均为I/II期试验，样本量有限，证据级别较低。鉴于此，来自中国医科大学附属第一医院的党军教授团队，对上述小样本研究进行了一项荟萃分析及系统综述，发表在Frontiers in Immunology杂志上[4]。
该研究纳入27项研究，包括8项免疫联合同步放化疗的新辅助治疗，19项免疫联合化疗的新辅助治疗，共包含809例患者。该研究主要发现如下：（1）新辅助免疫联合同步放化疗对比新辅助免疫联合化疗，pCR在总体人群中没有显著差异（32.7% vs 26.3%; P = 0.37），但在食管鳞癌患者中具有显著优势（56.2% vs 27.2%, P<0.001）；（2）两种治疗模式对手术的影响差异较小，但免疫联合同步放化疗的3级及以上AE发生率更高；（3）对于免疫联合化疗组，PD-L1 CPS≥1患者的pCR显著高于PD-L1 CPS<1的患者（51.3% vs 26.6%，P=0.02），而化疗方案选择和化疗周期数对pCR影响不大。
值得注意的是，该研究纳入的多为小样本的单臂研究，并无新辅助免疫联合化疗对比新辅助免疫联合放化疗的研究，即单纯做了率的汇总分析和间接比较，证据级别有限。同时，各研究纳入的患者人群及用药方案也各不相同，反应出各研究间异质性较大。此外，该研究的主要研究终点为pCR，仍缺乏长期生存数据的支持。目前，NCCN指南及国内指南仍基于CROSS[5]、NEOCRTEC5010[6]等研究推荐新辅助放化疗，期待正在进行中的国内外多项III期研究结果将进一步优化和明确食管癌的新辅助治疗策略。
内科治疗发展如此迅速，也给了我们新的思考，作为局部治疗的手术或者放疗，该如何选择？近年来，如何预测新辅助放化疗疗效及早期识别pCR的患者是食管癌新辅助领域的研究热点，对于放化疗后达到完全临床缓解的患者，有可能采用观察等待策略（watch and wait），从而保留器官功能，提高生活质量[7]。因此，这是一个变革的时代，也是一个飞速发展的时代，临床医师需要结合最新的研究进展及循证医学证据，同时与患者充分沟通后，为患者提供个体化的精准治疗方案。
[1]. Qin W, Yang L, Fan B, Zou B, Duan Y, Li B et al. Association between immune-related adverse events and the efficacy of PD-1 inhibitors in advanced esophageal cancer. Front Immunol 2022; 13: 931429. doi:10.3389/fimmu.2022.931429.
[2]. Zhong L, Wu Q, Chen F, Liu J, Xie X. Immune-related adverse events: promising predictors for efficacy of immune checkpoint inhibitors. Cancer Immunol Immunother 2021; 70: 2559-2576. doi:10.1007/s00262-020-02803-5.
[3]. Luo H, Lu J, Bai Y, Mao T, Wang J, Fan Q et al. Effect of Camrelizumab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival and Progression-Free Survival in Patients With Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma: The ESCORT-1st Randomized Clinical Trial. Jama 2021; 326: 916-925. doi:10.1001/jama.2021.12836.
[4]. Wang H, Li S, Liu T, Chen J, Dang J. Neoadjuvant immune checkpoint inhibitor in combination with chemotherapy or chemoradiotherapy in resectable esophageal cancer: A systematic review and meta-analysis. Front Immunol 2022; 13: 998620. doi:10.3389/fimmu.2022.998620.
[5]. Eyck BM, Lanschot JJBv, Hulshof MCCM, Wilk BJvd, Shapiro J, Hagen Pv et al. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial. 2021; 39: 1995-2004. doi:10.1200/jco.20.03614.
[6]. Yang H, Liu H, Chen Y, Zhu C, Fang W, Yu Z et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy Followed by Surgery Versus Surgery Alone for Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus (NEOCRTEC5010): A Phase III Multicenter, Randomized, Open-Label Clinical Trial. J Clin Oncol 2018; 36: 2796-2803. doi:10.1200/jco.2018.79.1483.
[7]. Noordman BJ, Spaander MCW, Valkema R, Wijnhoven BPL, van Berge Henegouwen MI, Shapiro J et al. Detection of residual disease after neoadjuvant chemoradiotherapy for oesophageal cancer (preSANO): a prospective multicentre, diagnostic cohort study. Lancet Oncol 2018; 19: 965-974. doi:10.1016/S1470-2045(18)30201-8.
排版编辑：肿瘤资讯-Pinky
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