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【2022SABCS·中国之声】复旦大学附属肿瘤医院：ZNF689缺陷揭示TNBC耐药新机制

2022年11月26日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第45届SABCS将于2022年12月6日至10日在美国德克萨斯州圣安东尼奥市如期召开，日前，大会公布了本次会议的详细日程及部分摘要。复旦大学附属肿瘤医院等多团队的一项题为“ZNF689 deficiency promotes intratumor heterogeneity and resistance to immune checkpoint blockade in triple-negative breast cancer”的研究报告入选本次口头报告，当前试验报告了ZNF689缺陷诱导三阴性乳腺癌瘤内异质性和免疫检查点抑制剂耐药的机制。【肿瘤资讯】现特此整理，与您抢先共享本年度SABCS会议上的中国好声音！

ZNF689缺失促使三阴性乳腺癌瘤内异质性和免疫检查点抑制剂耐药

研究背景

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性疾病，以显著的瘤内异质性（ITH）为特征，这为其治疗带来了重重挑战。然而，ITH在TNBC中的关键决定因素和潜在机制尚未可知，有待完全阐明。

研究方法

该研究综合了来自院内队列（n = 260）和癌症基因组图谱队列（n = 134）的多组学数据，在遗传和组织学水平上全面表征ITH。研究比较了高ITH和低ITH肿瘤之间的转录组学差异，以确定在TNBC中导致ITH的关键基因。研究还构建了异种移植模型，以探索TNBC中ITH关键决定因素的作用。通过质谱分析、免疫共沉淀、Pull down实验、RNA测序、长散在重复序列-1（LINE-1）报告实验、ATAC测序、荧光素酶报告实验、染色质免疫沉淀、流式细胞术和共培养试验研究其中的分子机制。

研究结果

该研究发现，高ITH与较低的生存率以及对免疫检查点抑制（ICB）治疗的耐药性密切相关。进一步分析则表明，锌指蛋白689（ZNF689）的缺失是TNBC中ITH的重要决定因素。机制上，ZNF689-TRIM28复合体直接与LINE-1的启动子结合，诱导h3k9me3介导的转录沉默。ZNF689缺失将重新激活LINE-1的逆转录转位，加剧基因组不稳定性，继而促进ITH。ZNF689缺陷诱导的ITH，可抑制抗原呈递和CD8+ T细胞浸润，导致肿瘤对ICB耐药。通过药物抑制LINE-1逆转录转位、降低ITH，能够增强抗肿瘤免疫，最终使ZNF689缺陷的肿瘤恢复对ICB治疗的敏感性。在临床样本中，ZNF689表达与良好的预后以及对ICB治疗的反应性呈正相关。

研究结论

该研究揭示了ZNF689缺陷诱导乳腺癌ITH的一种全新机制，提示在抑制LINE-1的同时联合ICB药物，有望为TNBC治疗提供新的思路或策略。

参考文献

Ge L-P, Jin X, Di G-H, et al. ZNF689 deficiency promotes intratumor heterogeneity and resistance to immune checkpoint blockade in triple-negative breast cancer.2022 SABCS abstract GS5-05.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine