首页 > 文章详情

POSEIDON研究：度伐利尤单抗+化疗+tremelimumab有望作为mNSCLC新的一线治疗选择

2022年11月21日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

摘要：III期全球随机开放式三臂POSEIDON研究旨在比较mNSCLC一线tremelimumab+度伐利尤单抗+化疗（T+D+CT）与单独化疗（CT）以及度伐利尤单抗+化疗（D+CT）与单独化疗（CT）的疗效。结果显示，与CT相比，D+CT显著改善PFS，T+D+CT显著改善OS和PFS；在D+CT基础上加入有限疗程的tremelimumab有长期生存获益、早期疾病控制、不影响治疗暴露的耐受性；tremelimumab还可增加PD-L1 TC<1%患者的临床获益。因此作者认为，T+D+CT可能成为mNSCLC新的一线治疗方案。

研究背景

靶向PD-1及其配体PD-L1的免疫治疗改变了转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）的一线治疗。虽然部分患者（如PD-L1高表达）抗PD-1/PD-L1治疗可获得良好的长期结果，但其他患者的治疗需求仍未满足，如PD-L1低或阴性患者较少从抗PD-1/PD-L1治疗获益，因此需要新的免疫治疗策略。
度伐利尤单抗是选择性高亲和力人免疫球蛋白G1单抗，可阻断PD-L1与PD-1和CD80结合。Tremelimumab是人免疫球蛋白G2单抗，靶向CTLA4，增强CD80和CD86与CD28结合，早期有限应用可使T细胞反应多样化，肿瘤浸润增加，而持续度伐利尤单抗治疗可增强T细胞功能并支持持续的抗肿瘤反应。鉴于二者互补的作用机制，在度伐利尤单抗治疗中加入tremelimumab，通过新的T细胞反应，克服PD-L1阻断治疗原发耐药，有望增强治疗活性；若同时加入化疗使肿瘤细胞（TC）死亡并释放新抗原，可能会增加免疫启动，这对早期疾病控制非常重要。

研究方法

EGFR/ALK野生型mNSCLC患者（n=1013）随机（1:1:1）接受75mg tremelimumab+1500mg度伐利尤单抗+含铂化疗（T+D+CT），最多4个疗程，然后每4周1次度伐利尤单抗治疗直至进展，单独1次tremelimumab治疗；度伐利尤单抗+化疗（D+CT），最多4个疗程，然后每4周1次度伐利尤单抗直至进展；化疗至多6个疗程（±培美曲塞维持；所有组）。主要终点是D+CT与CT组的无进展生存（PFS）和总生存（OS），次要终点是T+D+CT和CT的PFS和OS。

研究结果

与CT相比，D+CT的PFS显著改善（HR 0.74；95%CI 0.62-0.89；P=.0009；中位5.5和4.8个月），OS有改善趋势，但未达统计学意义（HR 0.86；95%CI 0.72-1.02；P=.0758；中位13.3和11.7个月，24个月OS率29.6%和22.1%）。T+D+CT的PFS（HR 0.72；95%CI 0.60-0.86；P=.0003；中位6.2和4.8个月）和OS（HR 0.77；95%CI 0.65-0.92；P=.0030；中位14.0和11.7个月，24个月OS率32.9%和22.1%）均显著优于CT（图1）。T+D+CT、D+CT和CT各组治疗相关3/4级AEs分别为51.8%、44.6%和44.4%；15.5%、14.1%和9.9%患者因此停止治疗。

图1 D+CT与CT的（A）PFS和（B）OS；T+D+CT与CT的（C）PFS和（D）OS

讨论

POSEIDON研究显示，一线D+CT治疗相较于CT显著改善mNSCLC患者的PFS，OS数量也有改善，但未达统计学意义。一线T+D+CT治疗相较于CT显著改善PFS和OS。T+D+CT和D+CT均较CT显示出更高的12个月PFS和24个月OS。尽管未正式评估，但T+D+CT较D+CT具有更持久的缓解，生存曲线明显分离，特别是后期标志点。
总体而言，T+D+CT治疗耐受性良好，所有研究组最常见的AEs是与化疗相关AEs。T+D+CT的AEs较D+CT更常见，通常为低级别可控，因TRAEs中断治疗的情况相似，化疗与度伐利尤单抗暴露相似。
PD-L1 TC≥1%mNSCLC患者中，PD-L1 TC≥50%患者T+D+CT，尤其是D+CT治疗的生存获益最大；应注意的是，PD-L1 TC<1%mNSCLC患者，D+CT中加入tremelimumab似可改善生存获益，与CTLA-4和PD-L1检查点在免疫反应中的作用一致。鉴于PD-L1低或阴性患者更可能对抗PD-L1治疗原发耐药，因此这一结果具有特别的临床意义。然而真实世界数据表明，临床研究中PD-L1低或阴性NSCLC的治疗获益不一定转化为临床最佳结果。与这项研究一致的是CheckMate 9LA研究中，CTLA-4（伊匹木单抗）+抗PD-1（纳武利尤单抗）+化疗似乎也给PD-L1 TC<1%mNSCLC患者带来优于CT的获益。对POSEIDON数据进一步分析将有助于发现从T+D+CT治疗获益最多的患者。
非鳞（与鳞癌相比）组织学患者T+D+CT治疗的PFS和OS获益较CT更显著。尽管鳞癌通常预后更差，但这项研究中所有研究组中鳞癌的中位和标志性PFS、OS和缓解持续时间都很低，这一结果无法解释，但我们注意到POSEIDON研究中多数鳞癌患者接受的是吉西他滨-铂剂（88.3%；其他为白蛋白紫杉醇-卡铂）化疗，不同于其他研究如CheckMate-9LA研究中鳞癌患者接受的是紫杉醇+卡铂治疗。POSEIDON研究中白蛋白紫杉醇+卡铂治疗患者的T+D+CT获益有所提高，但由于样本量较小，应谨慎解释结果。某些化疗方案与免疫治疗联合是否优于其他化疗方案是临床研究中的重要领域，IMpower010亚组数据表明，已切除的IB–IIIA期NSCLC吉西他滨-顺铂辅助化疗后阿替利珠单抗治疗结果并不优于最佳支持治疗。

参考文献

Johnson ML, Cho BC, Luft A, et al. Durvalumab With or Without Tremelimumab in Combination With Chemotherapy as First-Line Therapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: The Phase III POSEIDON Study. J Clin Oncol. 2022;JCO2200975. doi:10.1200/JCO.22.00975

责任编辑：肿瘤资讯-橘杏
排版编辑：肿瘤资讯-橘杏