十多年来靶向治疗已经成为肝癌系统治疗的主要手段，近两年免疫治疗在肝癌治疗中亦是风生水起，从二线到一线、从单药到联合，探索不断，成果频出。但2022欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上肝癌一线靶免联合治疗LEAP-002研究阴性结果的数据公布，为如火如荼的肝癌靶免联合治疗带来了新的启发与思考。【肿瘤资讯】特别邀请到中山大学附属第一医院李家平教授担任主持，携手山东省立医院卢俊教授、中山大学附属肿瘤医院赵明教授、南京鼓楼医院朱新华教授、复旦大学附属中山医院陈漪教授，以全新视角解读2022 ESMO肝癌靶免治疗领域的最新进展，展望未来发展方向。
访谈主题：2022 ESMO靶免临床数据引发的思考与讨论
不同药物作用机制各不相同，疗效与安全性兼具是临床决策重点
李家平教授：大分子单抗和小分子TKI对肿瘤微环境影响有何差异？PD-(L)1单抗联合大分子单抗或小分子TKI在临床疗效和安全性上有何不同？
赵明教授：大分子单抗与小分子TKI对于肿瘤微环境影响的触动点不太一样。抗VEGF单抗治疗使肿瘤周围血管正常化改善了肿瘤微环境。小分子TKI不仅可以抑制VEGFR，还具有免疫调节作用，如索拉非尼可直接抑制CD4 和CD8 T细胞数量和功能，瑞戈非尼、卡博替尼、仑伐替尼可增加M1巨噬细胞极化和刺激CD8 T细胞功能等。就单药大分子单抗与小分子TKI而言，对免疫微环境都有非常好的作用，但如果与PD-(L)1单抗联合后，在安全性控制良好的情况下，从某种意义上来看疗效存在差异，但具体差异无客观定论。对于不同的治疗方案，应在使用排除标准将其安全性提到较高位置后才能在临床中使用。
朱新华教授：当前晚期肝癌系统治疗主要使用以阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）为代表的PD-L1单抗联合大分子单抗，以及PD-1单抗联合小分子TKI进行治疗。就临床疗效而言，虽然LEAP-002研究为阴性结果，但较既往未能进行系统治疗的肝癌患者而言，靶免联合治疗的疗效是肯定的。小分子TKI多见腹泻、手足皮肤反应、高血压等不良反应，但发生严重威胁生命的不良反应很少；PD-1单抗不良反应临床不常见，而一旦发生可能会对患者生命构成威胁，如免疫性心肌炎、免疫性肺炎等，其安全性因人而异。对于以T+A为代表的PD-L1单抗联合大分子单抗的治疗，虽也有免疫相关不良反应，但目前极少遇到如免疫性心肌炎这类严重的不良反应。总体而言，在临床应用PD-1/PD-L1单抗时需关注重要脏器的不良反应征兆，这对进行持续性治疗非常重要。
李家平教授：由于我国晚期肝癌患者占比超过50%，因而转化治疗是临床关注的重要方向，但靶免联合治疗追求的目标并不单纯是客观缓解率（ORR）或转化率，总生存（OS）获益和生活质量提高才是最终目标。在国内肝癌诊疗指南中常用ECOG PS评分、肝功能情况、肿瘤大小与数目、有无血管侵犯、有无远处转移等六个维度进行决策考量，但实际上还应纳入生物学维度。因为不论是大分子单抗还是小分子TKI所覆盖的靶点各有不同，对肿瘤微环境的影响也有所差异。临床在进行联合治疗时除考虑不良反应叠加的问题以外，还需考虑医保报销性价比等问题。
阴性结果带来靶免联合一线治疗肝癌的再思考
李家平教授：一线免疫联合疗法已经成为晚期肝癌治疗新趋势，但并非任意药物联合就能实现1+1＞2的治疗效果。对于LEAP-002研究公布的结果，您怎么看？
卢俊教授：当前晚期肝癌一线治疗已步入靶免联合治疗的崭新阶段，为更好地满足临床治疗需求，对于靶免联合新组合我们寄予厚望。但遗憾的是LEAP-002研究为阴性结果，而SHR-1210-Ⅲ-310研究取得阳性结果，这让临床对TKI+PD-1单抗组合的使用陷入了矛盾。对于其阴性结果，分析者认为或与对照组过于强大、纳入标准严苛等多种因素相关。但LEAP-002研究的阴性结果并不会影响类可乐组合的临床选择，因为不同小分子TKI与PD-1单抗的组合仍能实现很好的转化切除率，这已成为中国专家共识。未来或可对LEAP-002研究的中国亚组人群进一步分析，探索其在中国亚组中的获益情况。
朱新华教授：靶免治疗已经成为肝癌系统治疗的基石，可乐组合的阴性结果确实在意料之外。其研究设计的科学性、严谨性毋庸置疑，可能的影响因素与我国国情并不完全吻合。其一，我国肝癌患者多有乙肝病史，而国外则以脂肪肝和丙肝为主，在发病因素上存在不同。其二，LEAP-002研究入组标准较为严苛，而国内肝癌初诊患者约70%为晚期，因而类可乐组合仍有其应用前景，并不影响中国医生的一线治疗选择。未来，对于中国肝癌的治疗需结合我国国情进行相关研究，并以此为临床指导。
李家平教授：LEAP-002研究的阴性结果确实出人意料，但该研究结果也仅仅代表LEAP-002研究本身，并不能证实所有的靶免联合治疗都会产生1+1<2的结果。此外，该研究大部分患者为国外患者，并不一定适合中国国情，对于中国临床医生而言，在临床适用性上存在差异。
疗效预测指标有待深入挖掘，局部治疗与靶免联合可锦上添花
李家平教授：在国际上，T+A 组合已成为晚期肝癌优选的一线治疗方案，目前研究热点多集中于局部+靶向/免疫治疗的综合治疗模式。结合临床实践，未来如何预测T+A的疗效？请谈谈您的临床探索或体会。以及如何选择联合方案来进一步提高患者获益？
陈漪教授：T+A组合目前已经成为晚期肝癌一线优选推荐药物，但有关疗效的预测指标还需要进行更深入的基础研究，因为截至目前并无明确的指标可用于免疫治疗获益的的预测。GO30140及IMbrave150研究曾就T+A疗效的生物标志物进行探索，认为ctDNA动态监测或可成为肝癌T+A治疗预后的标志物，而对T+A方案应答的患者往往浸润更多的CD8+T细胞、CD3+T细胞、GZMB+ CD3+T细胞和MHC-I+肿瘤细胞。此外，影像组学在免疫治疗疗效预测的相关研究目前正在进行中。
赵明教授：在肝癌一线治疗中，免疫治疗处于基石地位，在各种联合治疗中，免疫治疗药物不可或缺。但为获取更高的ORR，进一步扩大获益人群，还需在靶免联合的基础上加入局部治疗，因为局部治疗对于肝癌的治疗效果比较显著，特别是对于局限病灶。当前可用的局部治疗手段很多，包括肝动脉化疗栓塞术（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）、消融治疗等，已被证实具有很好的疗效，未来可进一步探索。
李家平教授：由于肝癌异质性强，机制复杂，我们必须通过多学科协作（MDT）为不同疾病阶段的患者制定出最为科学的个体化治疗方案，方能获得整体疗效的提高。对于疗效的预测，未来或可采取大数据等非创伤性手段进行个体化预测，例如可通过基因组学、影像组学等的联合，不断丰富肝癌诊断模式，使诊疗更为精准。局部治疗联合靶免治疗依然是中晚期肝癌治疗的一大重要方向。由于目前很难找到肝癌驱动基因或生物标志物以预测疗效，在信号通路复杂的情况下，应充分发挥介入治疗的作用，降低肿瘤负荷，以更好地助力系统治疗。
T+A治疗前移，术后辅助备受期待，多学科协作是提高生存率的正确打开方式
李家平教授：T+A除了已经成为晚期HCC患者的一线选择，IMbrave 050术后辅助治疗数据即将公布。结合临床实践，对T+A在治疗前移中，您更关注临床研究的短期还是长期疗效？未来对于术后切除或消融治疗后的高危复发人群，您是否认为靶免/T+A治疗可以改善患者的生存获益？是否会改变围手术期的治疗模式？
卢俊教授：T+A组合作为不可切除HCC的一线选择和优先选择已深入人心，目前已成为国内外各大肝癌指南的基本推荐。IMbrave 050研究术后辅助治疗数据即将公布，期待其能够为临床起到更好的指导作用。尽管靶免治疗方案不断涌现，但目前中国肝癌治疗仍是以手术为主的综合治疗。对于肿瘤本身，精准的靶向治疗是最好的选择；而免疫治疗对肿瘤微环境的免疫抑制状态的改善，将更好地促进肿瘤细胞的杀伤。要想真正提高5年生存率，MDT诊疗是最好的方法。借助于制度自信，相信未来中国肝癌患者将从“坚持生命至上”的临床研究中取得更多获益。
陈漪教授：当前，免疫联合治疗为中晚期肝癌患者带来了超预期的生存获益，对其治疗前移我们充满期待。尽管术后辅助治疗相关研究仍存在一定的挑战，但基于T+A治疗组与对照组的OS差距，至少该探索已经成功了一半。就患者全程管理而言，我们更为看重OS获益，但就短期疗效而言，可能更倾向于无复发生存期（RFS）结果。倘若IMbrave 050可以获得成功，或将会改变当前肝癌围手术期治疗模式，对此我们充满期待。
会议总结
李家平教授：以索拉非尼、仑伐替尼和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）为代表的治疗药物/方案，为晚期肝癌患者带来令人惊艳的疗效，但与此同时其真实世界的使用方式及不良反应也让人有所纠结。针对2022 ESMO靶免临床数据、T+A方案的中国应用经验以及免疫治疗的难点、痛点，我们展开了深入讨论。对于LEAP-002研究的阴性结果，我们需冷静对待，不能以一次研究失败而否定一切。靶免联合治疗并非“万金油”，需知“尺有所长，寸有所短”，恰到好处的应用才是最好的方向。对免疫治疗的重视，在于其拖尾效应，可带来缩瘤或疗效的延续性，我们期望未来可以有更好的指标，能够对免疫微环境的改变进行更加精准的预测或观察。虽然单药及靶免联合治疗有其局限性，但勿忘我们手中还有外科手术、介入治疗等其他武器。通过MDT团队讨论，可充分发挥各专科的诊疗优势，从而提高肝癌治疗的整体疗效。期待随着对疾病认识深度和广度的不断加深，以及科研实力的增强、临床诊疗技术的不断提高，涌现更多方案造福广大肝癌患者。
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专家简介
中山大学附属第一医院肿瘤介入科主任
中华医学会全国介入学组副组长
广东省医学会介入医学分会候任主任委员
中国医师协会介入医师分会数字智能介入诊疗专委会主任委员
中国CSCO介入放射专委会副主任委员
广东省医师协会介入医师分会副主任委员
广东省临床医学学会肿瘤介入学专委会主任委员
中国医师协会介入医师分会首届全国青委会主任委员
国家卫健委能力建设和继续教育介入专家委员会副主任委员
国际肝胆胰学会微创介入治疗委员会副主任委员
亚洲冷冻学会副主席、亚太影像引导下肿瘤消融协会常务理事
世界华人医师协会肿瘤微创介入专委会副主任委员兼秘书长
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专委会胰腺癌分会主任委员
主持国家自然科学基金5项、省部级重大科研专项7项，荣获多项科技进步奖，发表SCI论著100余篇；
山东省立医院 东院肝胆外科主任
山东大学教授、山东省立医院知名专家
国际肝胆胰协会中国分会胆道结石专业委员会常委、肝胆胰MDT委员会 常委
国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰外科ERAS专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会腹膜后肿瘤学组委员
中国医师协会微无创医学专业委员会委员
山东抗癌协会胰腺肿瘤分会主任委员
山东医学会神经内分泌肿瘤多学科专家委员会筹委会主任
山东老年医学学会肝胆胰外科专业委员会主委
海峡两岸医疗卫生交流协会肿瘤防治专业委员会常务委员
中国腹腔镜肝切除发展与提高专业委员会委员
中国研究型医院协会数字医学临床外科专业委员会常委
中国研究型医院协会肝胆胰外科专业委员会肝癌学组委员
中国医师协会胰腺病专业委员会胰腺神经内分泌肿瘤委员会委员
中华医学会山东普外学会胰腺外科学组副组长
中国医师协会山东省分会肝胆胰外科专业常务委员
山东省医院管理协会肝胆胰病专业委员会常务委员
山东抗癌协会肿瘤康复专业委员会副主任委员
国家卫健委医管中心加速康复外科专业委员会器官移植学组委员
中山大学附属肿瘤医院 微创介入治疗科室副主任
华南肿瘤学国家重点实验室教授
国家卫生健康委员会能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会常务委员
CSCO介入专业委员会常务委员
中国抗癌协会（CACA）介入专业委员会常务委员
中国抗癌协会（CACA）介入专业委员会化疗免疫专家委员会主任委员
中国抗癌协会（CACA）肝癌专业委员会委员
广州抗癌协会常务理事，肿瘤微创介入专业委员会主任委员
专业特长： 肝癌血管性及非血管微创介入及系统治疗、肝癌的转化治疗；影像导向下多种实体瘤的微创治疗及多学科综合治疗；
2006年获得中山大学肿瘤学博士学位；2011.5-2013.9 美国哈佛大学医学院Brigham and Women’s Hospital： Research Fellow；2008-4月西班牙巴塞罗那BCLC访问学习；
南京鼓楼医院 普通外科（肝胆外科）
从事肝胆外科临床工作18年，擅长肝脏良恶性肿瘤和肝胆管结石手术、复杂腹腔镜肝胆手术以及肝脏移植手术；
曾赴德国汉堡大学医学院附属Eppendorf医院研修肝胆胰外科技术及肝移植；
先后被评为江苏省“六大人才高峰重点人才”、“省333工程重点人才”和南京市“十三五卫生青年重点人才”；
获得省部级科技进步奖3项，省医学科技奖1项，市科技进步奖3项，发表学术论文30余篇，其中第一作者发表SCI论文10余篇；
复旦大学附属中山医院 肝肿瘤内科副主任医师
上海市疾病控制中心肝癌专业委员会秘书
上海市抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
从事肝脏肿瘤的诊断治疗，擅长肝肿瘤的介入和局部消融治疗；
国内外期刊发表学术论文20余篇
主编专著《恶性肿瘤的姑息治疗》
参与复旦大学肝癌研究所承担的上海市领先学科和上海市临床医学中心建设等课题；
审批号：Non-Promotional-Tecentriq-2022.11.M-CN-00004863 Valid Until 2024.11
排版编辑：肿瘤资讯-Awa
苏公网安备 32059002004080号
