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樊旼教授：肺癌脑转移放射治疗取得显著进展小细胞肺癌有待探索

2022年11月20日

来源：肿瘤资讯

目前，在肺癌脑转移的治疗中，放射治疗已经贯穿其全程，逐渐在新辅助治疗和辅助治疗中得到应用。不久前，在“精彩生存肺癌双周谈”学术会议上，复旦大学附属肿瘤医院樊旼教授报告了肺癌脑转移放射治疗的最新进展，【肿瘤资讯】特别整理了其中精华内容，以飨读者。

肺癌脑转移发病率高

肺癌脑转移的局部治疗包括手术，我们从实践中应该注意的是如何跟药物之间获得最佳的组合和平衡。首先肺癌脑转移是所有脑肿瘤中排在所有颅内肿瘤第一位的，脑转移瘤是10倍于原发肿瘤的，而肺癌是占据最大人群数的疾病，在最早的数据中10%左右的患者有脑转移，这个数字更新后，显示非小细胞肺癌在美国有10.7%的患者脑转移，而小细胞肺癌是15.1%，肺癌的脑转移率远远高于其他的瘤种，排在第二位的是食管癌^[1]。

2021年美国神经外科协会和神经外科医师大会针对全脑放疗手术切除、立体放射治疗、化疗还有进展性的脑转移瘤以及预防癫痫用药、激素治疗等新疗法，做了8个方面的指南更新。后续又有了一些专科指南。当中一个有特色的指南是去年12月底建刊今年正式发表的ASCO—SNO指南，指南主要是药物部分非常详尽，在《JCO》上发表。

局部治疗的禁忌症

指南上的局部治疗的禁忌症是一般情况比较差，KPS小于50分，或者KPS小于70分但是没有有效的系统治疗。这些标准来自于英国的研究，研究入组的病人放疗对比于最佳支持治疗，可以发现这些患者中位生存期是非常接近的，64天vs59天，生活质量调整的时间是46天vs41天。这个研究表明，对于一般情况很差的患者，这些患者如果无法接受全身治疗，如果只做局部治疗只能有限的提升生活质量和延长生存，是没有统计学差异的，所以这种患者是不建议接受全身放疗的^[2,3]。

放疗能否被全身治疗所替代

如果这些患者没有禁忌症，但是有驱动基因，全身治疗能否替代颅脑的放疗？所有有症状的患者需要尽早接受局部治疗，但是没有症状的肺癌患者如果是特定的EGFR、ALK—TKI、还有189模式的没有驱动基因改变的患者，也是建议接受局部治疗的。TKI药物埃克替尼是唯一直接跟化疗结合vs放疗，PFS颅内的控制率更长的药物，但是OS是差不多的。但是埃克替尼在美国并没有做研究，现在对于没有症状的患者推荐RGFR TKI奥西替尼，认为是可以豁免局部治疗的。对于ALK TKI，除了克唑替尼，如果患者局部症状不明显，其他任何二代药物都认为可以豁免局部治疗。189模式对于驱动基因阴性的患者也许可以豁免，因为没有直接的生存数据或者是PFS甚至有OS的差异的具体数值，189模式的回顾性研究发现，对于脑转移患者的OS获益跟没有脑转移患者的获益是相似的，但是没有随机对照研究，这些患者是不是能够有很好的生存获益，存在一定的争议。放射肿瘤学和内科虽然在很多问题上获得共识，但是对于关键词义的解释，今后还有很多文章可做。最主要的一个关键词就是症状，因为有症状就应该做局部治疗，但是不知道症状的明确定义，有些症状因为应用激素而缓解，比如头疼相关的情况，这时如果用全身治疗可能就暂缓放疗。有些没有症状的患者，这个病灶位于语言或者运动功能区的附近，虽然暂时没有临床症状，但是建议做放疗。放疗科医生要达到指南所推荐的要求，除了要看懂肿瘤在什么地方，还要看懂功能区^[2,4,5,6,7]。

单独SSS或SRT的指征与方法

一般情况比较好，脑转移四个以下，是建议做立体放射治疗的，5-10个总体积15ml以下的转移的患者，也考虑单独立体定向放疗。超过10毫升时，不建议一次给予很高的剂量，而是30个单位分成3-5次，这对于减少后续的脑坏死是有帮助的。最早的研究是来自日本，这个研究表明，全颅放疗相对于立体定向放射治疗，虽然新发的脑转移出现率和局控率好一些，但是总生存没有差异，而中枢神经系统的神经功能是变差的。这个研究也被欧洲的EORTC22952研究所验证，这个研究局部治疗或者立体定向放射治疗或者是手术加上同样的治疗，加上全放疗，总生存中枢神经系统治疗致死率是相近的，我们认为单独立体定向放射治疗是完全可以的。关于疗效方面，埃及的研究显示单独的立体定向放射治疗对于有转移患者是完全适用的。对于5-10个有转移的患者，如果总体数比较少，生存率跟1-4个转移患者接近，这个研究是来自于日本的大样本回顾性研究，非常著名的0901研究，1194个患者中，2-4个和5-10个转移的患者总生存是差不多的。对于转移灶更多的患者，现在的指南中认为11-15个转移瘤的患者的疗效是不确切的，所以不能够对过多的肿瘤的采用立体定向放射治疗，即使技术上是可以的，但是从生物学上并不推崇。来自于意大利的回顾性研究，对于2-4公分的转移瘤，分次放疗后疾控率是明显高的，中枢神经系统脑坏死是明显低的。因此，如果患者相对肿瘤比较大，分次放疗是最多的情况，患者如果生存比较好，比如乳癌患者可能更主动的去做分次化疗。对于放射性脑坏死，指南也进行了分析，正常脑组织+肿瘤组织如果超过10毫升，考虑行分次SRT^{[2,8,9,10,11,12,13]}。

单独WBRT的指征与方法

全颅放疗推荐于不适合立体定向放射治疗或者手术患者的局部治疗手段，推荐剂量是30Gy/10FX，同时建议合适的患者行海马保护并服用美金刚胺，不推荐WBRT+SRS+SRT。Memantine对神经认知功能的保护作用来自于非常接近于成功的研究，三期研究0014研究，这个研究看海马保护对认知功能是不是有帮助，很多肺癌病人死亡造成了这个研究最终是阴性结果，但是海马保护后认知功能下降时间是推迟的，记忆相关的神经干细胞位于海马扣带回的颗粒下区，可以通过海马保护减少认知功能损伤，入组人群其中59%是肺癌的患者，结果发现这些患者生存没有什么差异，但是四个月以后的认知功能和六个月以后的记忆功能是明显海马保护的患者得到了明显的风险降低，所以全颅放疗的患者最好海马保护，服用美金刚胺^[2,14,15]。

放疗应用于围手术期逐渐崭露头角

围手术期放疗的适应症并不多，一般认为存在占位效应的大肿瘤，或者原发灶病理不明确的患者才推荐。对于术后推荐做放疗的患者，立体定向放射有助于减轻认知功能障碍的下降。转移瘤有限的患者优先推荐术前的立体定向放射治疗，可能比术后的立体定向放射治疗更优。手术后放疗有随机对照研究，一组是术前的立体定向放射治疗，另外一组为全颅放疗，主要研究目的是看总生存和认知功能的恶化有没有区别，结果发现相对于全颅放疗组，立体定向放射治疗推后认知功能下降是有统计学差异的，总生存是没差异的。但是12个月瘤床的控制率的有差异的，全颅放疗对于术后患者是有很大意义的，指南中也有推荐，特别是对于转移灶比较多的患者。手术有可能会有风险，一是颅内的种植风险，第二是脑膜转移，颅内的种植风险是比较高的，很可能需要做全颅放疗才能够保证好的疗效，研究数据告诉我们，如果把放疗放在术前，很可能脑膜转移或者颅内种植可能性下降，术前放疗越来越受重视^[2,16,17]。

放疗在小细胞肺癌中有应用前景，但仍需探索

小细胞肺癌以前只有全脑放疗。小细胞肺癌被排除在肺癌脑转移的研究之外，是不入组的。因为影像学技术越来越好，治疗疗效越来越好，有部分患者有可能在充分影像学检查的基础上通过立体定向放射治疗获得合适的疗效。最重磅的研究，一个是回顾性的研究入组710名患者，这些患者中立体定向放射组的OS时间，WBRT延长致中枢神经系统进展时间都是明显的优于全颅放疗组的，另一个的加拿大的研究，这个研究是将近两万人的数据，有选择的立体定向放射治疗以后OS为8.99个月，是优于全脑放疗组的，这告诉我们，在有选择的病人中做小细胞肺癌立体定向放射治疗和全颅放疗的疗效是相当的。现在有两个随机对照研究正在进行，期待后续结果^[18,19]。

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参考文献

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排版编辑：肿瘤资讯-Hanna
审批号：PP-CEJ-CHN-0769

2023年01月14日

闫爱华

三门峡黄河医院 | 肿瘤内科

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