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胰腺癌进展 – 2016年ASCO

2016年06月01日

来源：英勇向前

胰腺癌是“癌中之王”，其年发病率差不多等于年死亡率。2014年美国新诊断46,420例胰腺癌患者，死亡39,590例，预期2015年中国新增胰腺癌患者90,100人，死亡79,400人，差不多每天200-250多人诊断或死于胰腺癌，数据实在令人恐惧。乔大爷2003年诊断胰腺癌，斗争8年终离果粉去，尽管他只是胰岛细胞瘤，也尽管他可以接受最好的治疗。

胰腺癌的治疗在过去的20年里几乎没什么值得称赞的进展，1997年确立了吉西他滨 vs. 5-FU提高了1.3个月的OS，也因此确立吉西他滨治疗胰腺癌benchmark的地位；2007年FDA批准厄洛替尼联合吉西他滨，尽管OS只提高了10天，对，仅仅10天。值得一提的大概是近5年的2个三期研究，2011年FOLFIRINOX方案（奥沙利铂/亚叶酸钙/伊立替康/5-FU）对比单药吉西他滨治疗转移性胰腺癌，提高4.3个月的中位OS；2013年，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇较单药提高了1.8个月的OS。因此，FOLFIRINOX和吉西他滨联合白蛋白紫杉醇是治疗晚期胰腺癌最常用的方案。当然，在亚洲还不能不提S-1。

跟着这条思路，我们看看2016年ASCO有什么进展，首先看三期研究：

胰腺癌预后极差除了早期诊断困难外，可能与化疗药物难以进入部分缺氧肿瘤区域有关。记得前几年开始的默克雪兰诺公司的TH-302（Evofosfamide，Evo），这是个在缺氧环境中发挥抗肿瘤作用的药物（Prodrugof Br-IPM），也可以使其他抗癌药更多地进入肿瘤缺氧区，机制上非常makesense，而且二期研究结果非常Impressive。今年公布了其三期MAESTRO研究结果（Abstract4007），入组693例未治疗过的转移性或局部晚期无法切除的胰导管腺癌（PDAC）患者（346 Evo/Gem，347 Pbo/Gem），中位OS（首要终点）：8.7个月 Evo/Gem vs 7.6个月 Pbo/Gem；HR=0.84（95% CI: 0.71–1.01, p = 0.059）。中位PFS：5.5个月 Evo/Gem vs 3.7个月 Pbo/Gem；HR=0.77（95% CI: 0.65–0.92, p=0.004）；确认的 ORR：15%Evo/Gem vs 9% Pbo/Gem；OR=1.90（95% CI: 1.16-3.12, p=0.009）。研究首要终点OS未达到统计学差异，但PFS和ORR有差别。目前不知道疾病进展后患者接受后续治疗的情况，蔡总怎么看。

另外一项三期研究ESPAC-4尚未公布数据（LBA 4006），对比吉西他滨联合卡培他滨 vs. 吉西他滨单药作为辅助化疗治疗可切除的胰导管腺癌，静待结果公布。

胰腺癌的早期诊断非常困难，能否利用PET-CT的优势提高诊断的敏感性和特异性呢？研究（Abstract 4008）入组589例疑似胰腺癌的患者，使用螺旋CT（MDCT）和FDGPET-CT协助诊断，550例患者有完整的数据，其中261（47%）例患者确诊为胰导管腺癌（PDAC）。FDG-PET-CT诊断的特异性和敏感性均优于螺旋CT，特异性：75.8%vs. 70.6%；敏感性：92.7%vs. 88.5%。

再来看几个二期研究：

1）GEST研究确立了S-1不劣于吉西他滨（GEM vs. GEM+S-1vs. S1），然而，标准方案是4周治疗后2周休息，常常会引起不良事件，如何解决？隔天一次也是可以尝试？此二期研究（Abstract 4107）便比较这两种S-1的使用方法，入组185例晚期胰腺癌（局部晚期+转移性）患者，按1:2分组（A标准疗法：B隔天一次给药 = 64：121），结果中位OS（HR, 1.19；95% CI,0.86-1.64）：10.4个月（A组） vs. 9.4个月（B组），中位PFS（HR 1.65;95% CI, 1.20-2.29）：4.2个月（A组） vs. 3.0个月（B组）。隔天一次明显降低了患者的疗效，无论PFS和OS均较标准疗法组更差。再看安全性，厌食（所有级别：A组 vs B组 (%):58.5 vs 50.0, P = 0.04），疲劳(60.0 vs 42.6, P = 0.02)，色素沉积（24.6 vs7.4, P < 0.001）以及肺炎（7.7 vs 1.6, P = 0.03），隔天一次确实AE的发生要少一点。但整体来讲，研究以失败告终。

2）FOLFIRINOX尽管是NCCN指南推荐的治疗晚期胰腺癌的优选方案，但用药复杂且有安全性的问题，特别是应用到亚洲国家来，标准用药后3级及以上的中性粒细胞减少/发热性中性粒细胞减少达77.8%/22.2%，较高的粒缺往往伴随严重的感染让治疗进展艰难。Abstract 4111是在日本开展的一项二期研究，尝试减低FOLFIRINOX剂量（奥沙利铂85 mg/m2,伊立替康 150mg/m², 5-FU 2,400 mg/m²超过46h给药且无400 mg/m²的冲击剂量）用于日本转移性胰腺癌患者。研究入组69例患者，中位年龄62.6岁，中位OS为11.2个月（首要终点），中位PFS为5.5个月，ORR为37.7%（95% CI，26.3-50.2），3级和以上的中性粒细胞减少为47.8%（首要终点），其他主要3级毒性包括发热性中性粒细胞减少（8.7%），血小板减少（2.9%）等。总体来讲，研究结果对中国也有一定的参考价值。

3）白蛋白紫杉醇+吉西他滨（NABGEM） vs. 白蛋白紫杉醇+5-FU（NABFU）？

AFUGEM研究（Abstract 4120）入组114例患者，NABGEM为39 vs. NABFU为75，ORR分别为39.5%vs. 35.1%，中位PFS为4.9m vs.6.0m，中位OS为9.2m vs.11.4m，3-4级AE为78.9%vs. 71.6%；从结果上来看，白蛋白紫杉醇联合5-FU疗效和安全性与联合吉西他滨差别不大，值得进入三期研究，我们拭目以待。

责任编辑：Charles