本文精选5篇在2022年10月份发表的结直肠癌领域文献及指南。
2022版转移性结直肠癌（mCRC）ESMO临床实践指南发布【1】
2022版mCRC ESMO临床实践指南提供的关键建议（主要节选RAS野生型mCRC患者的管理建议）：
建议在mCRC诊断时对所有患者进行MMR状态和KRAS、NRAS外显子2、3和4以及BRAF突变检测用于指导一线治疗选择[I,A]
BRAF与RAS突变状态应同时检测，用于预后评估和西妥昔单抗+康奈非尼的治疗选择[I,A]。在BRAF V600E突变mCRC的二线和三线治疗中，西妥昔单抗+康奈非尼治疗显示出比伊立替康+西妥昔单抗治疗更好的缓解、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
在罕见情况下，如果IHC/全面基因组分析检测到NTRK融合，推荐使用拉罗替尼或恩曲替尼治疗[III,A]
建议在RAS WT患者中通过IHC或FISH识别HER2扩增，检测可能从抗HER2治疗中获益的患者[III,B]。但抗HER2治疗仅推荐用于二线及以上治疗，因此HER2扩增仅影响至少一线进展后的治疗。
在潜在可切除的患者中，当以完全切除为目的时，左半RAS WT患者应给与抗EGFR单抗联合化疗作为转化治疗[II, A]；
mCRC一线治疗（图1）：在RAS/BRAF WT左半肿瘤中，首选两药化疗联合抗EGFR单抗[I,A]，在右半肿瘤中，首选化疗±贝伐珠单抗 [II, B]，在转化治疗需要更高缓解的情况下，可考虑使用西妥昔单抗或帕尼单抗联合两药化疗治疗[II, C]。不推荐FOLFOXIRI和抗EGFR单抗的联合治疗[I,D]。在有合并症、年龄较大或转移性疾病不适合根治性治疗策略且无显著疾病相关症状的患者中，可使用氟尿嘧啶±贝伐珠单抗治疗[I,B]。在不能耐受化疗的虚弱或老年左半RAS WT患者中，可考虑抗EGFR单抗单药治疗[IV,C]。
维持治疗（图2）：以奥沙利铂为基础化疗方案联合抗EGFR单抗一线治疗后，非进展患者可考虑氟尿嘧啶联合抗EGFR单抗维持治疗[II,B]。维持治疗期间疾病进展后应重新引入初始有效的诱导方案[III,B]。
mCRC二线治疗：在既往未接受过抗EGFR单抗治疗的RAS/BRAF WT患者中，对于左半肿瘤可考虑采用化疗（FOLFIRI或伊立替康）联合西妥昔单抗或帕尼单抗治疗[II,C]。对于右半肿瘤，推荐抗血管生成联合化疗的二线治疗[II,B]。对于BRAF V600E突变、既往接受过治疗的mCRC患者，建议将康奈非尼+西妥昔单抗作为二线治疗的最佳选择[I,A]。
mCRC三/后线治疗，在持续RAS WT状态的患者中，在特定的患者中，抗EGFR单抗再挑战是一种可选的治疗模式[III,C]。
图1：IV期不可切mCRC一线治疗策略
图2：IV期不可切mCRC维持治疗策略
小编说： 2022版mCRC ESMO临床实践指南时隔6年重磅发布，这期间mCRC的治疗格局已经发生了重要变化。基于CALGB/SWOG 80405、FIRE-3、PARADIGM研究的数据，原发部位对疾病预后的影响以及治疗方式选择的重要性已经形成共识，2022版ESMO指南也明确指出RAS WT和BRAF WT左半肿瘤一线治疗首选两药联合抗EGFR单抗。而关于抗EGFR单抗的维持治疗一直存在争议，2022年ESMO指南对此做出明确推荐，确认了氟尿嘧啶联合抗EGFR单抗维持治疗的地位，并且首次提出维持治疗期间疾病进展后应重新引入初始有效的诱导治疗方案。基于KEYNOTE-177，BEACON等研究的结果，ESMO指南将MMR状态以及BRAF突变加入到未经治疗的mCRC的必检项目，MSI-H/dMMR患者一线治疗首先推荐帕博利珠单抗，而对于BRAF V600E突变、既往接受过治疗的mCRC患者，建议将康奈非尼+西妥昔单抗作为二线治疗的最佳选择。关于ESMO指南中分子标志物检测及治疗指导方面，NTRK融合与HER2扩增的治疗选择值得注意，首先NTRK以及HER2扩增检测不是一线治疗前必做检测，其次抗HER2治疗仅推荐用于二线及以上治疗，不做一线治疗推荐，因为目前尚无抗HER2药物一线治疗mCRC的研究数据。
2022版mCRC ASCO指南发布【2】
ASCO召集专家小组对相关研究进行系统回顾，纳入5篇系统综述和10篇随机对照试验进行分析，对7个mCRC治疗相关临床问题提供了建议，汇总如下：
Q1：对于未经治疗初始不可切且适合使用贝伐珠单抗联合化疗的mCRC患者，一线治疗是选择联合双药化疗（FOLFOX/FOLFIRI）还是三药化疗（FOLFOXIRI）？
A1：推荐优先选择贝伐珠单抗联合双药化疗，经过患者和临床医生对联合三药化疗获益及风险的共同讨论评估，也可选择贝伐珠单抗联合三药化疗。
Q2：对于MSI-H或dMMR mCRC患者一线治疗，帕博利珠单抗相比化疗±贝伐珠单抗或西妥昔单抗能进一步改善患者预后吗？帕博利珠单抗推荐用于MSS或 pMMR且 TMB≥10突变/Mb mCRC后线治疗吗？
A2：推荐帕博利珠单抗用于MSI-H或dMMR mCRC患者一线治疗，但不推荐用于仅TMB≥10突变/Mb的mCRC。
Q3：对于RAS野生型mCRC患者一线治疗，抗EGFR单抗联合化疗是推荐用于原发左半还是原发右半患者？
A3：推荐双药化疗联合抗EGFR单抗用于MSS或pMMR未经治疗原发左半的RAS WT mCRC的一线治疗。
Q4：对于既往接受过至少一线治疗后疾病进展的BRAF V600E突变型mCRC患者，康奈非尼联合西妥昔单抗相比化疗联合靶向治疗是否能改善患者预后？
A4：推荐康奈非尼联合西妥昔单抗用于既往接受过至少一线治疗后疾病进展的BRAF V600E突变型mCRC患者。
Q5：对于腹膜转移的结直肠癌患者，相比单纯化疗，使用细胞减灭术±腹腔热灌注化疗是否改善患者预后？
A5：对于经选择的结直肠腹膜转移患者，可推荐细胞减灭术加全身化疗；但不推荐加用以奥沙利铂为基础的腹腔热灌注化疗。
Q6：对于不能切除的仅肝转移的mCRC患者，是否推荐立体定向放射治疗和选择性内放射治疗?
A6：对于不适合切除的肝脏寡转移患者，全身治疗后可推荐立体定向放射治疗。对于肝脏单叶或双叶转移的患者，不常规推荐选择性内放射治疗。
Q7：对于可能治愈的肝脏寡转移mCRC患者，是否推荐围术期化疗？
A7：对于接受肝转移切除术可能治愈的mCRC患者，应给予手术合并或不合并围术期化疗，建议结合多学科MDT讨论。
微卫星稳定/错配修复完善（MSS/pMMR）的转移性结直肠癌对免疫检查点抑制剂反应的早期放射学信号（METIMMOX研究）【3】
既往证据显示奥沙利铂可能诱导免疫原性细胞死亡并引起有效的抗肿瘤免疫作用，因此在本研究中假设可通过两个周期的含奥沙利铂Nordic FLOX方案将转移性MSS/pMMR-CRC转化为免疫原性疾病。研究纳入既往未经治疗的不可切除的MSS/ pMMR mCRC，随机分配至试验组接受2个Nordic FLOX周期后序贯免疫检查点抑制剂（ICB）2个周期，重复至共8周期，或对照组含奥沙利铂Nordic FLOX方案组治疗8周期，每8周做一次影像缓解评估，试验设计如图3。
图3：METIMMOX研究设计
主要终点是无进展生存期(PFS)，本次主要报道基于事后分析的结果，探索了早期靶病变(TL)动力学作为ICB反应性的指标。将试验组患者在基线后首次影像评估缓解程度TL降低10%作为cutoff值，分为两组TL降低≥10%(N = 19)或 < 10%(N = 16)。结果如图4，试验组TL降低≥10%患者组mPFS为16.0个月（95% CI，12.3–19.7），TL降低< 10%患者组mPFS为3.9个月(95%CI，2.3–5.5)，分别优于和劣于（均为P < 0.01）对照组患者(N = 31)的mPFS 9.8个月(95%CI，4.9–14.7)。研究认为基线后第8周影像评估缓解程度TL降低≥10%可作为筛选对免疫治疗有效的MSS/pMMR-mCRC人群的指标。
图4：对照组患者(N = 31，蓝色曲线)和试验组患者靶病变(TL)减少≥10% (N = 19，粉色曲线)或靶病变(TL)减少＜10% (N = 16，黑色曲线) PFS kaplan meier曲线
小编说：MSS/pMMR的转移性结直肠癌免疫治疗疗效尚不明确，有必要探索疗效预测指标。本研究通过早期影像评估肿瘤缓解程度与预后的相关性，发现在第8周评估缓解程度TL降低≥10%可作为筛选对免疫治疗有效的MSS/pMMR-CRC人群的指标。无独有偶，既往多个研究提示早期肿瘤退缩（ETS）对于结直肠癌患者的生存具有预测作用【4】，ETS的定义为用药后首次评估（一般为6-8周）肿瘤缩小20%。在今年ESMO上PARADIGM研究更新数据【5】显示无论是左半还是右半患者，帕尼单抗组的达到ETS的患者，OS显著优于未达到ETS的患者（左半，P＜0.001；右半，P=0.005）。虽然两个研究中关于肿瘤缓解的cutoff值有所差异，但是给临床决策带来一定的提示作用，尤其是对于接受免疫治疗的MSS/pMMR和接受抗EGFR单抗治疗的右半RAS/BRAF wt人群，如果早期肿瘤缓解程度较深，则继续原方案治疗给患者可能带来更大获益，反之，可避免患者继续接受获益不大的治疗。
T2-T3ab、N0、M0直肠癌术前放化疗联合局部切除对比全直肠系膜切除的短期结局：一项多中心、随机、对照、III期试验（TAUTEM研究）【6】
T2-T3ab、N0、M0是相对分期较早的直肠癌，但单纯使用局部切除术复发率较高，目前的标准治疗是全直肠系膜切除术(TME)。但TME需要创建临时或永久性造口，引起的发病率和死亡率范围分别为38%-54%和0.9%-1.5%，30%-60%患者存在泌尿生殖系统改变和低位前切除综合征。经肛内镜显微手术(TEM)可保留直肠，发病率和死亡率分别为23%和0.3%，无泌尿生殖系统改变和括约肌功能的轻微改变。既往研究初步显示在术前放化疗(CRT)联合TEM可减少局部复发率，TAUTEM研究旨在证明CRT-TEM与TME相比在局部复发和发病率改善方面的非劣效性，本文主要报导短期结局发病率和病理结果。
2010年7月至2021年10月，TAUTEM研究纳入来自17家西班牙医院的173例直肠腺癌患者，分期为T2-T3ab、N0、M0，随机分配到CRT-TEM组或TME组。mITT人群每组包括81例患者，结果显示CRT相关发病率为29.6%，CRT-TEM组的术后发病率为20.7%，TME组为50.6%（P < 0.001，95%CI 42.9%-16.7%）；在CRT-TEM组接受分配治疗的81例患者中，82.7%器官得到保留，病理完全缓解率为44.3%。此外CRT-TEM组有较高的CRT依从率(98.8%)，且术后并发症和住院率相比TME组显著降低，后续将进一步报道复发率和生活质量。
根据风险评估和肿瘤部位确定局部晚期直肠癌的最佳新辅助治疗策略【7】
本文主要将局部晚期直肠癌(LARC)新辅助治疗研究数据与疾病及患者风险因素相结合进行综述分析，以期为LARC患者的最佳、个性化治疗提供依据。LARC此处定义为T3-4或N阳性疾病，通常采用手术、放疗及化疗的综合治疗模式。在既往研究中确立了辅助化疗在LARC治疗中的地位，但随着现代手术技术的发展，在没有辅助治疗的情况下，全直肠系膜切除术(TME)可将局部复发率从20%降低到5%。在TME时代，German Rectal Cancer Study Group (GRCSG)研究结果显示术前新辅助同步放化疗（CRT）比术后辅助治疗减低了局部复发率和3-4级近期毒性反应和远期毒性反应，确定了新辅助治疗的标准地位。此后也有多个研究探索了术前新辅助在LARC中的作用，如表1所示，各个研究中采用的全程新辅助治疗(TNT)策略各有所不同，如图5所示，但这些研究证实了TNT可为LARC患者带来pCR获益、新辅助治疗依从性提高及低位直肠肿瘤保留器官的可能性，NCCN直肠癌指南也推荐TNT作为大多数LARC的标准治疗。
表1：直肠癌新辅助治疗的关键研究结果汇总
图5：LARC全程新辅助治疗策略
对于伴有T4或N2的直肠肿瘤具有局部和远处复发高风险，可能需要强化治疗。RAPIDO研究纳入了920例患者，要求至少有一种的高危特征，包括cT4a/b、壁外静脉浸润(EMVI)阳性、cN2、系膜直肠筋膜受累或侧淋巴结肿大，随机分组到标准治疗组（SoC）或TNT组，标准治疗组新辅助仅接受LCRT，TNT组新辅助接受SCRT联合CAPOX 6个周期/FOLFOX 9个周期。主要终点3年疾病相关治疗失败率，TNT组优于SoC(23.7%vs 30.4%；P=0.019)，且TNT组的pCR率更高（28%vs 14%；P=0.0001）。RAPIDO研究证实TNT是具有高危因素的LARC的首选策略。
鉴于TME较高的发病率和对生活质量影响，对新辅助反应良好的患者考虑降低治疗强度，包括等待观察或仅新辅助化疗。对于等待观察策略目前尚处于研究阶段，II期单臂OPRA研究结果显示无手术治疗相比历史对照有较好的器官保存率(53% vs 43%)，3年DFS无差异(76% vs 76%)。对于无放疗仅化疗的新辅助方案是否可行，MSKCC的一项初步研究纳入了32例适合TME的II–III期LARC患者，这些患者接受FOLFOX联合贝伐珠单抗治疗4个周期，然后接受FOLFOX治疗2个周期和手术，只有SD/PD的患者接受新辅助放疗。在化疗6个周期后无患者发生疾病进展，25%达到pCR，4年DFS为84%(95%CI，67%-94%)，无局部复发。一些患者可能仅通过化疗获得完全缓解，但还需要等待III期随机对照PROSPECT研究结果。
不同直肠部位的肿瘤接受新辅助治疗的目的有所不同，距离肛外缘 < 5 cm的远端直肠肿瘤患者接受肛周吻合术或腹会阴切除术可能导致肠道功能不良或永久性切除。对这部分患者，新辅助治疗可使肿瘤降期，提高保肛手术率。III期随机对照研究GRECCAR-2试验入组了186例T2-3N0距肛缘≤8 cm的远端肿瘤患者，这些患者接受了新辅助治疗（50 Gy，2.0 Gy/次，同时接受CAPOX）且肿瘤缓解良好，随机接受局部切除或TME，74例ypT2-3或R1切除患者中有26例接受了TME。在改良的ITT人群分析，2年OS率、复发率、发病率或AE，两组之间无显著差异。研究结果也得到了其他研究的支持，其中高达50%-70%的高选择早期LARC患者是新辅助治疗保留括约肌的候选者，高达70%-90%的局部控制率。
新辅助治疗方法，尤其是TNT，是LARC的标准治疗，直肠癌可以作为个性化肿瘤学的范例，需要仔细考虑每例患者可能需要或不需要哪种治疗方式，最佳策略应该根据个体患者量身定制。尽管最佳TNT策略正在研究中，但MSI-H或ctDNA等生物标志物可能将进一步指导LARC走向更加个性化的患者管理模式。
小编说：直肠癌因其功能决定了在治疗的时候需要同时考虑保肛与疗效，结合这篇综述以及TAUTEM研究可以看到在非转移性直肠癌中，无论是手术模式的选择还是TNT治疗强度加法与减法的选择，都需要基于LARC患者疾病分期、风险因素评估以及肿瘤部位等多因素综合考虑制定最优治疗策略，从而实现LARC的精准个体化治疗，争取给患者带来最大获益。基于生物标志物指导新辅助治疗决策方面，今年ASCO和ESMO上分别报道了免疫治疗用于MSI-H局晚期直肠癌和结肠癌新辅助治疗数据，结果非常惊艳，对于局晚期直肠癌【8】，Dostarlimab连续使用6个月，疗效评估发现前14例连续患者100%达到cCR，患者后续进入等待观察（W&W）；在MSI-H局晚期结肠癌中观察到类似的结果【9】，新辅助使用2次纳武利尤单抗及1次伊匹木单抗治疗后，MPR率达到95%，pCR率达到67%，相信这两个研究未来将改变MSI-H局晚期结直肠癌患者的新辅助治疗模式。
本期关键信息总结：
1. 2022版mCRC ESMO临床实践指南正式明确了抗EGFR单抗联合5FU作为维持治疗的地位，推荐以奥沙利铂为基础化疗方案联合抗EGFR单抗一线治疗后，非进展患者可考虑氟尿嘧啶联合抗EGFR单抗维持治疗。
2. 2022版mCRC ASCO指南则基于文献数据的分析对7个mCRC治疗相关临床问题进行了回答，值得关注的包括腹膜转移及肝脏寡转移患者的治疗建议。
3. 免疫治疗对于MSS/pMMR-mCRC人群的疗效尚不明确，而早期肿瘤靶病灶退缩≥10%可能是预测免疫治疗长期疗效的指标。
4. TAUTEM研究证实了对于无淋巴结转移的T2-T3ab的直肠癌患者，CRT新辅助治疗联合局部切除比TME术后发病率更低且器官保留率更高，期待两组局部复发率的数据公布。
5. TNT作为局晚期直肠癌患者重要的治疗模式，需要基于患者风险因素及肿瘤部位进行TNT治疗强度的调整，高风险患者需要强化治疗，低风险患者则可能需降低强度，而对于远端直肠患者则需要考虑提高保肛率。
1. A Cervantes, et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow up. Ann Oncol. 2022 Oct 19;S0923-7534(22)04192-8.
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3. Sebastian Meltzer,et al. Early radiologic signal of responsiveness to immune checkpoint blockade in microsatellite stable/mismatch repair proficient metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. 2022 Oct 13.
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5. Muro K, et al. Early tumor shrinkage and depth of response analyses in metastatic colorectal cancer treated with first-line mFOLFOX6 plus panitumumab or bevacizumab: Results from the phase 3 PARADIGM trial. 2022 ESMO 388P.
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