桂密岩花白，梨疏林叶红。转眼间，初冬已至，在2022年11月13日，BMS肿瘤免疫四季论坛·冬预再启新程，畅谈肿瘤免疫治疗前沿进展。【肿瘤资讯】特别邀请到厦门大学附属第一医院叶峰教授、浙江大学医学院附属第二医院范军强教授、复旦大学附属肿瘤医院王佳蕾教授，共同就免疫治疗在上消化道肿瘤和胸部肿瘤的治疗现状及未来探索进行分享。
上消化道肿瘤免疫治疗步入
“三全”时代
CheckMate-649研究取得全面优效性结果，中国患者疗效或更显著
叶峰教授：全球每年新发胃癌病例数大约有120万，中国约占其中的40%。值得关注的是，我国早期胃癌患者占比很低，仅约20%，大多数患者发现时已是进展期，总体5年生存率不足50%。与此同时，胃癌异质性较高，国内患者与西方患者生物学特点以及临床特性等存在较大的差异。因此，我们国家患者对于胃癌药物有很强的、未被满足的临床需求，并且亟需更多针对国内胃癌患者的研究数据。
近年来，免疫治疗为晚期胃癌的治疗带来了新希望。目前，免疫治疗在晚期胃癌三线治疗的地位已被确定，在二线的治疗模式也在探索阶段，一线的免疫联合化疗的模式也被肯定。基于CheckMate-649研究的结果，美国FDA与中国NMPA先后批准了纳武利尤单抗联合氟尿嘧啶和铂类药物，一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌和食管腺癌患者的适应证，为晚期胃癌患者提供了新的一线治疗选择。同时根据中国患者亚组数据，可以预测该治疗方案未来可为国内胃腺癌患者临床治疗带来更大获益。
亮相于2020年ESMO大会的CheckMate-649研究结果显示，纳武利尤单抗联合化疗对比化疗在OS、PFS、ORR、DCR方面取得全面优效性结果，全人群获益，且安全可耐受。从2021年ESMO大会公布的数据看，随机双盲III期临床研究ORIENT-16也证实了免疫联合化疗一线治疗晚期胃癌全人群显著获益。除了免疫单药或联合化疗在一、二、三线的探索，也有免疫检查点抑制剂与靶向联合化疗的探索，相信在众多研究者的努力之下，未来晚期胃癌患者的总生存率将有很大改善。
全人群、全面获益，纳武利尤单抗为晚期胃癌带来全方位治疗突破
叶峰教授：CheckMate-649在胃癌一线治疗中取得的突破意义非凡。通过深入分析CheckMate-649研究以及今年公布的中国亚组2年随访结果，纳武利尤单抗联合化疗对于中国晚期胃癌患者的最大意义在于其疗效不局限于单一人群或指标，而是在全人群中同时实现了提高缓解率、持久缓解、延缓疾病进展、长期生存、控制安全性等多个临床目标，带来了真正意义上的“全人群、全方位”获益。具体而言：
•全人群、全面获益：在PD-L1 CPS≥5人群中，纳武利尤单抗联合化疗和化疗组的2年OS率分别为39%和15%；在全人群中，两组的2年OS率分别为35%和15%。无论PD-L1 CPS≥5人群还是全人群，纳武利尤单抗联合化疗相比单纯化疗的两年OS都实现了双倍的获益。在PD-L1 CPS≥5人群中，纳武利尤单抗联合化疗和化疗组的中位OS分别为15.5个月和9.6个月（HR=0.56）；在所有人群中，纳武利尤单抗联合化疗和化疗组的中位OS分别为14.3个月和10.3个月（HR=0.63）。
•患者持续获益，免疫联合化疗长拖尾效应明显：纳武利尤单抗联合化疗一线治疗患者PFS明显延长，不仅如此，分析数据表明患者停药或二线更换药物以后，无二次进展生存期（PFS2）仍然能够延长。这提示我们纳武利尤单抗在胃癌治疗中具有明显的拖尾效应。综合来看，中国亚组两年随访数据也让我们更加坚定地相信，中国晚期胃癌患者能够从免疫联合化疗一线治疗中获得良好的获益。
CheckMate系列研究引领上消化道领域治疗变革，免疫治疗迈入新征程
叶峰教授：传统上消化道肿瘤治疗格局正被逐步改变，以CheckMate系列研究为例，伴随着CheckMate-577/648/649等研究结果的突破，免疫治疗在上消化道领域从晚期后线起步，一直在不断向前线推进，中国上消化道肿瘤免疫治疗步入了“三全”时代，即全部位（食管癌、胃食管连接部癌、胃癌）、全类型（鳞癌、腺癌）、全病程（辅助治疗、晚期一线、晚期后线）。需要强调的是，上消化道肿瘤的免疫治疗仍需要MDT多学科综合治疗模式。尽管胃癌、食管癌免疫治疗带来了许多鼓舞人心的治疗结果，但是免疫相关不良反应仍不容忽视，免疫治疗的毒副反应是全身反应，涉及多个脏器。部分免疫相关副反应出现较迟。因此，在患者免疫治疗过程中，不同治疗阶段需要关注不同的毒副反应。因此，在免疫治疗的推动下，上消化道肿瘤MDT治疗团队协作将更加深化，可以在全程管理基础上，应对不良反应，助力患者长期生存。
需要指出的是，随着循证证据的积累，消化道肿瘤免疫治疗的探索逐步迈入了一线治疗，如何排兵布阵优化治疗策略，更好地基于生物标志物筛选治疗获益人群并预测疗效已成为当前研究的主要内容。此外，免疫治疗仍需拓展分子标志物的选择、探索耐药机制、把握接受免疫治疗患者的肿瘤克隆演变过程。对临床和转化问题深入的理解，有助于加深我们临床医生对疾病的认识，提高患者生存时间，改善患者生活质量。随着免疫治疗研究的逐渐深入，未来我们需要加强上消化道肿瘤多学科协作诊疗，筛选出真正能够从免疫治疗中获益的人群，根据患者的疾病情况选择最佳治疗模式，加强全病程管理，从而最大限度地改善患者生存结局。
纳武利尤单抗改写
局晚期食管癌辅助治疗标准
新辅助同步放化疗改善患者预后，“新辅助免疫+”或带来新突破
范军强教授：过去对于可手术切除的食管癌患者，临床医生通常会建议其直接进行手术切除治疗。近几年来，食管癌的新辅助治疗（如新辅助化疗、新辅助同步放化疗）正受到临床越来越广泛的关注，目前包括荷兰CROSS研究、中国中山大学附属肿瘤医院傅剑华教授牵头的NEOCRTEC5010研究等均证实新辅助同步放化疗能够为局晚期可手术切除食管癌患者带来生存获益，而单纯的新辅助化疗并不能提高患者的术后生存率。此外，目前针对食管癌新辅助免疫+化疗、新辅助免疫+同步放化疗、食管癌手术切除后免疫维持治疗等方案的研究也正在积极开展中。
食管癌术后辅助治疗迎来里程碑式研究，辅助免疫治疗获益显著
范军强教授：目前新辅助同步放化疗已经成为局晚期可手术切除食管癌的标准治疗，然而在接受此类方案治疗后，仍然有相当部分患者术后无法达到病理学完全缓解（pCR），为进一步改善这部分患者的治疗结局，CheckMate-577这项全新开创的标志性研究做出了成功探索，为局晚期食管癌辅助治疗领域带来了重大突破。
继首轮研究结果公布后，2021 ESMO年会上，CheckMate-577研究再次公布了更新结果：至少随访14个月时，主要研究终点显示纳武利尤单抗可使患者的中位无病生存期（DFS）延长至22.4个月，并降低33%的疾病复发或死亡风险（对照组仅有10.4个月，HR=0.67)；针对探索性终点无远处转移生存期（DMFS）的随访分析结果显示，纳武利尤单抗组患者的中位DMFS可达29.4个月（对照组为16.6个月，HR=0.71）。总体而言，纳武利尤单抗在局晚期食管癌术后辅助治疗患者中的疗效非常令人鼓舞。
上述数据明确了免疫治疗可在食管癌患者的辅助治疗中为其带来显著临床获益。需要指出的是，与局部复发不同，远处转移难以通过放疗等局部手段进行控制，患者预后往往更差。而CheckMate-577研究的中位DMFS数据也体现了纳武利尤单抗在这方面的显著优势：作为耐受性较好的免疫治疗药物，纳武利尤单抗可激活免疫细胞并渗透至全身各个靶器官，消除潜在的微转移病灶，有效地避免了全身性复发，并改善了患者预后，实现患者长期获益。总体而言，对于术后未达pCR的食管癌患者而言，纳武利尤单抗展现了免疫治疗得天独厚的优势，这对于原本生活质量较差的食管癌术后患者而言具有重要意义。
纳武利尤单抗改写术后辅助治疗格局，严密随访助力长生存
范军强教授：总体而言，目前围术期免疫治疗研究的成果探索证实纳武利尤单抗可为可切除局晚期食管癌患者带来令人鼓舞的疗效。随着随访时间的延长以及相关临床研究的进一步开展，免疫治疗为这部分患者5年生存甚至是远期生存带来的获益数据值得期待。
免疫治疗为食管癌诊疗带来了前所未有的希望，而对于食管癌术后患者而言，临床医师也应该对其进行严密随访，并及时对发生复发和转移的患者进行诊断和治疗。根据患者疾病分期不同，临床随访建议也有所不同。通常早期食管癌患者每3~6个月复查1次，局晚期或晚期食管癌患者2年内至少每3个月复查1次，2~5年每半年复查1次，5年以后每年复查1次。
复查项目主要包括针对胸腹部复发情况的检查，如胸/腹部CT或腹部超声等；针对局部复发情况的检查，如胃镜等。若患者存在颅脑转移或骨转移病灶，我们还可以做相应的骨扫描或颅脑MRI等方面的检查。此外，根据患者病情，在患者条件允许的情况下还可以做全身PET-CT检查。随访期间发现可疑复发或转移病灶，临床医生需作出相应的诊断与治疗。
多瘤种发力填补空白
安全有效获指南认可
免疫前移有望改写肺癌治疗格局，双免组合探索势如破竹
王佳蕾教授：就目前而言，纳武利尤单抗及其联合方案已经在胸部肿瘤领域获批治疗晚期NSCLC、恶性胸膜间皮瘤（MPM）等多个适应症。值得强调的是，近几年来抗肿瘤免疫治疗的应用也已经从后线进入到了一线，并且现在更是走到了早期辅助、新辅助治疗的探索阶段。
免疫双星方案，也就是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y）治疗近几年来也取得了多项显著进展。
•在恶性胸膜间皮瘤领域：CheckMate-743研究是首个在恶性胸膜间皮瘤免疫治疗中获得阳性结果的Ⅲ期随机对照临床研究。总体而言，O+Y“免疫双星”打造了生存奇迹，能够显著延长既往未经治疗的、不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者的OS，也打破了恶性胸膜间皮瘤15年无新药的僵局，开启了恶性胸膜间皮瘤双免疫一线治疗的新时代。目前这样一个联合治疗方案在2021年也已经被纳入《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》，成为非上皮样和上皮样胸膜间皮瘤I级和II级推荐。
•在NSCLC领域：目前基于CheckMate-227研究和CheckMate-9LA研究的结果，美国FDA已经将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗+2个周期化疗批准为NSCLC一线标准治疗方案，2021年NCCN第3版最新指南中也已经将此方案正式从2A类提升为1类证据等级。
•多瘤种中广泛应用：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗自2015年10月首次获监管机构批准的免疫肿瘤药物联合疗法以来，目前已经在全球超过50个国家和地区获批用于7个瘤种的治疗，期待未来更多适应症在全球，特别是中国获批，造福更多的中国患者。
疗效与安全性双平衡，未来探索具有更多可能
王佳蕾教授：纳武利尤单抗目前已经在临床上使用了近8年时间，不论是试验数据还是临床实践当中纳武利尤单抗的安全性都得到了医生和患者的认可。目前纳武利尤单抗最常使用的常规剂量包括：每两周240mg固定剂量、30分钟更短的输注方案，总体而言安全性非常可观。CheckMate-743研究中患者采用了双免治疗，临床分析结果显示，双免治疗中最常见的不良反应相对较为轻微（1级或2级）；3~4级治疗相关不良反应的发生率，双免治疗方案为31%，安慰剂对照组为32%。总体而言，从CheckMate-743研究披露的数据来看，双免组的不良反应同化疗组不良反应的发生率相仿。因此，从我们临床医生的角度来讲，我认为双免治疗的不良反应率是可以接受的，不良反应的等级也是可以接受的。在密切监视条件下，我们可以非常安全地使用O+Y双免治疗。
基于免疫治疗的疗效与安全性，我个人认为免疫治疗未来的发展方向可能大致有四个方面：首先，免疫治疗的精准化。一方面，通过更有效的生物标志物寻找免疫治疗优势人群，另外一方面基于特定指标来更好地预测免疫治疗疗效，避免相关不良反应的发生；其次，免疫联合方案的探索。免疫联合方案的探索将更大程度地丰富医患治疗选择、满足临床需求、带来长生存希望。第三，克服耐药的探索。胸部肿瘤免疫治疗存在原发性耐药和继发性耐药，耐药原因在于肿瘤免疫循环的各个环节。针对这些原因的靶点以及研究探索是摆在我们临床以及科研人员面前的未来重要挑战。第四，降低免疫治疗的不良反应。免疫治疗的不良反应比较广泛，涉及到全身的多个器官，如何降低它的毒性或是探索预测免疫不良反应的生物标志物这也是未来研究的一个非常重要的方向。
厦门大学附属第一医院肿瘤内科行政主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）临床研究专家委员会委员
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学分会主任委员
厦门市医师协会肿瘤医师分会主任委员
厦门市本土领军人才支持计划
任厦门市抗肿瘤药物转化研究重点实验室主任，承担和参与国家重大科技专项项目，主持参与多项国家自然科学基金课题及省厅级课题，多项研究成果在ASCO、ESMO大会上进行交流展示，以第一作者及通讯作者在《Molecular Therapy》《Translational Lung Cancer Research》等发表SCI学术论文30余篇
浙江大学医学院附属第二医院胸外科副主任
中华医学会胸心血管外科分会肺癌学组委员
中国抗癌协会纵隔专业委员会委员
中国抗癌协会腔镜与机器人外科分会委员
中国医疗保健国际促进会胸外科学分会委员
中国研究型医院加速康复外科专业委员会胸外科学组副组长
浙江省医学会胸外科分会常务委员
浙江省抗癌协会肺癌专委会常务委员
浙江省医师协会胸外科分会委员
浙江省医师协会微创外科专业委员会委员
Laparoscopic Endoscopic and Robotic Surgery编委
机器人外科学杂志编委
复旦大学附属肿瘤医院 胸部肿瘤内科主任
复旦大学胸部肿瘤研究所副所长
中国抗癌协会临床化疗专委会青委会副主任委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会、血管靶向专委会、老年肿瘤防治专委会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会常委
上海市抗癌协会脑转移瘤专委会、癌症康复与姑息治疗专委会（CRPC）、肿瘤药物临床研究专委会常委
上海市抗癌协会胸部肿瘤专委会、肺癌分子靶向与免疫专委会委员
上海市抗癌协会青年理事
美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者
1506-CN-2202967
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