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【2022 ASH研究速递】竺晓凡教授：贝林妥欧单抗一线治疗儿童和青少年B-ALL患者具有疗效安全双优性

2022年11月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

全球血液学领域最大规模的国际盛会——第64届美国血液学会（ASH）年会将于2022年12月10日~13日以线下（美国新奥尔良）及线上结合的形式召开。随着近期摘要的公布，血液领域掀起一阵学习浪潮。全球首个CD3-CD19双特异性抗体贝林妥欧单抗也有多项突破性研究数据公布。【肿瘤资讯】特邀竺晓凡教授对其中一项贝林妥欧单抗一线治疗儿童和青少年前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的病例系列报道^[1]进行分享和解读，以供参考。

本文要点

1. 纳入60例患儿的系列报道中，使用贝林妥欧单抗治疗前MRD阳性的50/60名患者中，使用2个周期贝林妥欧单抗后，48名（96%）患者MRD水平降低至<0.01%，其中10名患者使用贝林妥欧单抗前后MRD均阴性。

2. 贝林妥欧单抗治疗首次缓解的高危B-ALL患儿不仅安全，且具有良好的短期疗效。结果支持贝林妥欧单抗可以替代对化疗不耐受患者的强化化疗，且值得进一步在前瞻性的研究中探索。

研究背景

既往许多研究显示贝林妥欧单抗治疗复发儿童和青少年B-ALL患者比强化化疗更加有效且毒性更小。基于 BLAST 研究，贝林妥欧单抗是成人ALL患者一线治疗期间持续MRD 阳性的标准治疗，但没有公开的证据表明贝林妥欧单抗治疗患儿的疗效和安全性。基于此，研究者报告了在B-ALL患儿一线治疗中，贝林妥欧单抗作为化疗的减毒替代方案的经验。

研究方法与结果

60例患者符合分析条件，包括4例 Ph+ ALL 和8例唐氏综合征。与既往UKALL 2003研究中的 B-ALL 队列相比，NCI高风险、细胞遗传学高危、诱导结束 MRD 阳性和唐氏综合征患者的比例更高。在接受贝林妥欧单抗治疗之前，所有患者都处于形态学完全缓解状态。

贝林妥欧单抗用于以下情况：毒性（47/60 (78%)，包括3/4级胰腺炎、盲肠炎、通常需要重症监护或手术的严重感染、播散性真菌感染、CNS出血或肝衰竭）或合并症（唐氏综合征、Li-Fraumeni综合征（n=2）、Schimke免疫-骨发育不良和7q11.23重复综合征）或有一名患者要求尽量不输血（宗教信仰因素）。在其余13个病例中，贝林妥欧单抗用于巩固结束时MRD≥0.05%的不适合强化化疗/HSCT患者（n=10），或诱导结束时MRD 阳性的高危细胞遗传学患者（n=3）。贝林妥欧单抗取代了32/60(53%) 病例的巩固治疗和临时维持治疗，其余28/60(47%) 病例取代了临时维持治疗。

贝林妥欧单抗治疗后，患者耐受性良好，仅1例3级神经毒性（在未接受预防性抗惊厥药的唐氏综合征患者中癫痫发作）发生且无2-4级细胞因子释放综合症（CRS）发生。在使用贝林妥欧单抗治疗前MRD阳性（中位数=0.1%，范围=0.01%-8%）的 50 名患者中，使用贝林妥欧单抗2个周期后，48名（96%）患者MRD水平降低至<0.01%（45例在使用1个周期后，3例在使用2个周期后），另外10名使用贝林妥欧单抗2周期后一直保持MRD阴性。在两名没有治疗反应的患者中（3%），1名因持续性MRD阳性接受CART后移植治疗；另一名正在接受强化化疗。在治疗应答者中，47人(80%) 接受了延迟强化治疗（DI）和维持治疗，10人仅接受了维持治疗。中位随访16个月（范围2-44个月），2名患者复发（1名2年时，另一名9个月时）但仍然存活。中位随访时间为12.5个月（范围7-22个月），4名Ph+ ALL 患者和8名唐氏综合征患者存活并处于缓解期。

研究结论

在这一大型病例系列报道中，贝林妥欧单抗治疗首次缓解的高危B-ALL患儿不仅安全，且具有良好的短期疗效，结果有力支持了贝林妥欧单抗替代对化疗不耐受患者的强化化疗。此外，如果能在更长时间的随访中保持疗效，将更进一步证明贝林妥欧单抗替代缓解后强化化疗的可行性，以达到降低伴随的发病率和死亡率的目的。

专家点评

ALL是儿童最常见的恶性肿瘤，化疗是目前临床常用治疗方案。尽管预后相对较好，但是传统化疗方案的严重毒性和远期后遗症，既影响患儿的生活质量，而且可能使治疗疗效大打折扣，是临床极为关注的问题。此前已有多项临床研究证实贝林妥欧单抗治疗复发难治（R/R）B-ALL儿童患者具有显著的生存获益和出色的安全性，获得了国内外权威指南的一致推荐。

贝林妥欧单抗用于儿童B-ALL一线治疗的数据较少，此次在ASH上公布的纳入60例ALL患儿的病例系列报道，对于临床具有一定的参考性。从结果可以看到，即使是诱导结束 MRD 阳性、不耐受强化疗方案的高危患者，在接受贝林妥欧单抗治疗后不仅耐受性良好而且疗效佳，值得进一步在前瞻性的研究中探索。

贝林妥欧单抗用于成人ALL一线的治疗探索相对较多。本次ASH上有两项相关口头报告，其中一项为GRAALL-2014/B试验中的两队列比较研究^[2]，结果表明，贝林妥欧单抗巩固治疗能够显著降低复发风险（累积复发率[CIR] 20% vs. 41%)，延长患者无病生存期（DFS）(2.5y-DFS 72% vs. 54%)，助益高危Ph- BCP- ALL成人患者生存。在另一项纳入了40例初治Ph+ ALL成人患者的II期临床研究中[3]，评估了贝林妥欧单抗联合Ponatinib的chemo-free方案的疗效和安全性。结果同样证明方案有效安全，在可评估血液学反应的28例患者中，27例（96%）患者达到CR或CRi，26例（93%）患者达到CR；且治疗后患者的CMR和NGS MRD阴性率高，在38例可进行CMR评估的患者中，33例（87%）患者达到CMR，26例（68%）患者在治疗第1周期后便达到CMR，分子反应发生迅速；25例受试患者中，22例（88%）患者通过灵敏度为1x10^-6的NGS检测被证实为MRD阴性；中位随访时间15个月，2年无事件生存（EFS）率和OS率均达到95%，且未出现疾病复发和白血病相关死亡，该方案在不需要干细胞移植的情况下达到了令人鼓舞的生存率，证明这两种药物的组合对Ph+ ALL 患者可能是一种有效的chemo-free策略，并可能减少首次缓解时的移植需求。

“百年积跬步，一朝红日出”，我们期待贝林妥欧单抗未来在临床应用中大展拳脚，使更多患者得到高效、低毒的治疗，从而进一步改善患者的生活质量和远期生存。

参考文献

1. Angus H, et al. Blinatumomab As Toxicity Sparing First Line Treatment of Children and Young Persons with B-Precursor Acute Lymphoblastic Leukaemia (B-ALL). ASH Annual Meeting and Exposition; 2022 Dec 10-13 Abstract #4052.

2. Nicolas B, et al. Blinatumomab during Consolidation in High-Risk Philadelphia Chromosome (Ph)-Negative B-Cell Precursor (BCP) Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) Adult Patients: A Two-Cohort Comparison within the Graall-2014/B Study. ASH Annual Meeting and Exposition; 2022 Dec 10-13 Abstract # 211.

3. Nicolas S, et al. Ponatinib and Blinatumomab for Patients with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: A Subgroup Analysis from a Phase II Study. ASH Annual Meeting and Exposition; 2022 Dec 10-13 Abstract # 213.

责任编辑：肿瘤资讯-chell
排版编辑：肿瘤资讯-tong

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陈翔

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