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李曼教授精品课程—“半月曼谈”第十六期！左乳术后骨转移，原发灶和转移灶分子分型不一致该怎么办？

2022年11月06日

来源：肿瘤资讯

整理：肿瘤资讯

医路曼话，百家畅谈。11月8日17:00良医汇【肿瘤资讯】携手大连医科大学附属第二医院肿瘤内科李曼教授开展的系列乳腺癌线上培训课程——“半月曼谈”第十六期如约举行。

“半月曼谈”精品云课堂聚焦乳腺癌前沿研究、病理、影像、临床诊治等方面，以乳腺癌疑难病例讨论、诊疗经验分享、规范化指南解读等形式进行专题培训，整个系列课程邀请乳腺领域知名专家深入剖析、集思广益，广大中青年医师共同参与、全面提高乳腺癌的诊治水平。同时，云课堂采用线上直播+课程制作的形式，让讨论更有参与感、传播度更广。

本期11月08日17:00的精品云课堂可谓名家齐聚，邀请了复旦大学附属肿瘤医院王中华教授担任特邀顾问，辽宁省肿瘤医院医院井明晰教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院姚静教授、内蒙古自治区人民医院李卉教授担任指导嘉宾。

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课程伊始，李曼教授介绍了“半月曼谈”栏目开设的主旨，诚邀各位专家教授针对相关议题各抒己见，开展深入对话。

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畅叙医情——病例分享

在“畅叙医情”环节，大连医科大学附属第二医院徐岭植博士为大家分享了一例左乳腺癌术后骨转移的患者，术前分子分型为ER阳性HER2阳性，辅助内分泌治疗过程中出现疾病复发，复发后分子分型为ER阴性HER2阴性的病例。专家们围绕晚期一线治疗方案、维持治疗方案、后续疗效评价及干预策略等问题进行了探讨。

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病例资料

基本情况：

患者为绝经后女性，发病年龄61岁，既往史及家族史无特殊。

现病史：

患者2015.08因发现左乳肿物于XX医院全麻下行左乳癌改良根治术。术后病理提示左侧乳腺浸润性导管癌（Ⅱ级，肿物大小1.5*1*1cm），未见脉管癌栓。Ⅰ组淋巴结（21/27枚）转移癌，Ⅱ组淋巴结（5/5枚）转移癌，Ⅲ组淋巴结（4/6枚）转移癌。乳头、皮肤、筋膜未见癌累及。免疫组化：雌激素（ER）（>90%强＋），孕激素（PR）（70%中＋），c-erbB2（2+），TOPOⅡ（15%中＋），Ki-67（约25%），荧光原位杂交（FISH）检测提示HER2基因扩增阳性。术后诊断：左乳腺癌，ⅢC期，pT1cN3M0，激素受体（HR）阳性HER2阴性。
2015.09始行AC-TH方案辅助治疗共8周期（H治疗满1年）；
2016.02行左侧胸壁＋左侧腋顶、锁骨上下区辅助放疗；
2016.03始行来曲唑内分泌辅助治疗。

患者2021.07无明确诱因出现腰背部疼痛症状，持续不缓解，遂于大连医科大学附属第二医院就诊，完善相关辅助检查，提示：

肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）67.79ng/ml，CA153:453.2u/ml；
CT检查：颅脑、肺、肝脏未见肿瘤受累征象；
骨ECT：多处核素浓聚的征象（图1）；

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2021.07行CT引导下骨病灶（胸10锥体）穿刺活检术（图2），FISH检测结果呈现HER2阴性，无扩增。外院病理会诊（胸10椎体）结果提示骨髓组织内见癌浸润，结合病史、形态及免疫组化，符合乳腺癌转移。

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诊断：

左乳腺癌术后，骨转移。

一线治疗：

多西他赛联合曲帕双靶（共6个周期）＋双膦酸盐
疗效评价如图3、图4，患者骨转移病灶呈现缓解状态，骨痛有所缓解。

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图3

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图4

二代测序检测（NGS），结果如图5

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图5

晚期一线维持治疗：

氟维司群＋依维莫司＋曲妥珠单抗＋双膦酸盐，联合骨病灶放疗，放疗计划，胸1～胸4，胸8～胸10，共3000cGY／10f。

疗效评价：：

2022.03～2022.10，患者肿瘤标志物出现短暂的控制之后，再次升高（图6，7），骨扫描显示全身核素浓聚的情况有所缓解（图8），而椎体CT检查显示部分骨质呈现骨密度下降表现。

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图6

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图7

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图8

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图9

予骨髓穿刺结果提示：骨髓未见肿瘤细胞浸润，考虑大致正常骨髓象（图10）。

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图10

2022.10再次行NGS检查，结果如图11。图片15.png

图11

问题讨论

1) 晚期一线治疗方案？
2) 晚期一线维持方案？
3) 晚期病情疗效评价？
4) 后续治疗方案选择策略？

集思广医—众专家各抒己见

在讨论环节中，姚静教授、井明晰教授、李卉教授分别分享了自己的观点。
姚静教授：该病例仅出现了骨转移，非常符合HR阳性晚期乳腺癌的特征，结合患者的免疫组化（IHC）结果，令人对于骨活检IHC结果生疑，猜测可能是在骨活检过程中存在蛋白的丢失，因此，结合该例患者术后5年的随访结果，个人倾向于该例患者依旧属于内分泌治疗敏感型的患者。晚期一线治疗方案个人倾向于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的选择，由于患者既往用过芳香化酶抑制剂（AI），因此，考虑使用氟维司群进行治疗。至于抗HER2治疗是否需要加入治疗方案，个人认为可以略加等待，先观察该联合治疗方案的有效性后，再做决定。针对该病例的实际诊治过程，贵团队在晚期一线选择曲帕双靶可能是基于CLEOPATRA研究的结果，而根据该研究患者使用曲帕双靶应该直到病情出现进展。因此，可以考虑先予原方案治疗，但结合实际药物经济性问题，可以去掉帕妥珠单抗，予以曲妥珠单抗单靶治疗。至于内分泌治疗的选择问题，患者在后续复发的激素受体不再是之前的强阳性表达，不过，PR也算是阳性，可能可以从内分泌治疗获益。基于患者是老年女性，且既往使用过来曲唑，根据FIRST研究和CONFIRM研究可以考虑使用单药氟维司群。在晚期一线维持治疗之后，患者肿瘤标志物所出现的变化，个人会考虑可能出线新发病灶的可能，因此，可能会通过核磁共振的平扫＋增强评估颅脑和肝脏情况。由于PET-CT对于小于1cm的病灶可能出线假阴性的结果，因此，不会考虑采用PET-CT进行评估。

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井明晰教授：针对乳腺癌原发灶和骨转移灶分子分型结果不一致的原因，个人同意姚静教授的意见，即骨活检蛋白丢失。结合患者病情发展情况，初治为N3，而且在内分泌辅助治疗5年后才出现转移，肿瘤生物学行为倾向于Luminal样患者。虽然，现在尚无证据证实患者的转移病灶为ER、PR高表达的肿瘤，为了慎重起见，晚期一线个人会先给予化疗，然后给予内分泌维持治疗。患者晚期一线予以多西他赛＋HP双靶＋双膦酸盐取得了病情缓解，患者后续的维持治疗选择主要基于抗原的表达情况。目前，患者激素受体表达程度较低，对于内分泌治疗反应可能稍差，接下来可以考虑再进行一定周期数目的原方案化疗，再转成内分泌维持治疗。虽然患者具备PIK3CA突变，但是，国内PIK3CA抑制剂尚不可及，而且，维持治疗阶段内分泌联合靶向的证据尚不确切，因此，在转成内分泌治疗之后考虑单药内分泌维持，不考虑诸如PIK3CA抑制剂靶向治疗。后期虽然肿瘤标志物的变化可能代表患者的病情出现了变化，但是，在没有确切的影像学证据之前，可以先观察，不建议更改目前有效的治疗方案。

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名医点睛——王中华教授一锤定音

王中华教授：患者术后淋巴结的状态决定不论HER2状态，患者复发转移的概率都较高。针对患者5年的无疾病生存时间（DFS）和仅有骨转移的情况，要求医生需要非常理智的回顾患者既往活检和IHC结果，而不同医院的FISH结果存在不一致的情况，不少医院未标注用作比值的分子和分母情况。对于FISH结果的判读，有两种情况可以判读为HER2阳性，其一是比值超过2.0；其二是比值低于2.0，但是分子超过6。当然，亦有特殊的情况，就是比值超过2.0，但是，分子小于4，需要备注，如果增加样本量之后，分子仍小于4，则判定为阴性。因此，该例患者个人判断为HER2阴性的患者，乳腺的病灶亦极有可能是HER2阴性。对于该例患者在晚期一线治疗选择上，依旧按照HR阳性HER2阴性进行治疗。至于一线维持治疗的选择，还是需要基于HER2的具体状态。对于新辅助治疗前是HER2阳性的患者，新辅助治疗未达病理完全缓解（pCR）才会再次进行HER2检测，若此时HER2为阴性，也不能判定患者就是HER2阴性的患者，整体还是按照HER2阳性去处理。对于原发灶在治疗前后发生HER2状态转变的概率其实非常低，如果患者的病灶较大，需要考虑到异质性。该例患者考虑为HR阳性HER2阴性的晚期患者，鉴于患者无影像学进展证据，后期建议定期进行肿瘤标志物监测，如果出线成倍的增高，后期还是建议更改治疗方案。图片18.png