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【中国好声音】王佳蕾教授：ALK重排的耐药机制和克唑替尼疗效间具有遗传学相关性

2022年10月21日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

摘要：约5%NSCLC存在ALK重排，首个ALK TKI克唑替尼具有显著疗效，但耐药不可避免，主要是ALK激酶域继发突变以及非靶向耐药如EGFR、KRAS获得性突变及PI3K/AKT信号途径激活。阐明克唑替尼耐药机制是合理选择后续治疗的关键。复旦大学肿瘤医院的王佳蕾教授团队近期在Lung Cancer杂志发表了一项通过NGS分析晚期ALK阳性NSCLC基线和一线克唑替尼治疗进展后突变特征的研究，结果显示EML4-ALK v3和TP53改变与一线克唑替尼治疗的不良PFS相关，v3与非v3亚群具有不同的耐药机制，同时还发现了几种罕见的旁路和下游信号途径改变，强调了NGS对指导ALK TKIs正确应用的重要性。

研究背景

新的数据表明，不同ALK融合的生物学特性和ALK TKIs治疗反应存在差异。ALK的主要配对基因是EML4，且至少有10种不同的EML4-ALK融合变体，最常见的是变体1（v1；EML4外显子13与ALK外显子20融合）、变体2（v2；EML4外显子20与ALK外显子20融合）和变体3a/b（v3a/b；EML4外显子6与ALK外显子20融合）。除了经典EML4-ALK融合，还有很多罕见ALK融合，包括TFG-ALK、KIF5B-ALK和KLC1-ALK，不同的ALK融合对克唑替尼的反应似乎差异很大，如EML4-ALK v1或v2患者较其他EML4-ALK变体的治疗获益更多。患者的遗传学背景，如TP53突变也可能影响克唑替尼反应。NGS研究揭示了ALK融合的遗传学复杂性，不同ALK融合对克唑替尼的反应和耐药机制仍有待明确。

研究方法

回顾性分析了125例组织学和/或细胞学确诊的ALK阳性NSCLC，62例基线样本和63例一线克唑替尼治疗后的耐药样本可用，18例有配对基线和耐药样本。使用139肺癌基因组合对所有患者进行NGS遗传学分析。根据ALK融合变体和背景遗传学改变评估PFS和耐药机制的相关性。

研究结果

中位年龄53岁（26-78岁；女性46.4%）。发现3个新的ALK融合配对基因，包括PSME4、CUL3和CCDC85A。不同ALK融合基因中，v3变体患者一线克唑替尼治疗的PFS较其他非v3融合患者更差（P=0.01）。遗传学分析表明，TP53是最常见的共突变基因，与不良结果相关（P=0.024），是耐药样本中的继发获得性突变（图1）。耐药机制研究表明，v3变体更有可能获得ALK激活突变（P=0.04）。非靶向耐药机制包括RAS/MAPK及其平行途径基因的突变，如ERBB2、BRAF、KRAS、FGFR3、NF1和CREBBP（图2）。

图1 不同队列患者克唑替尼治疗后的临床缓解状况

图2 一线克唑替尼治疗后的耐药改变

讨论

这项研究中通过分析ALK阳性NSCLC克唑替尼治疗前后样本的遗传学特征，确定了一线克唑替尼疗效和耐药机制间的分子相关性，确定了EML4-ALK v3和TP53改变是一线克唑替尼治疗PFS缩短的决定性因素。EML4-ALK变体与克唑替尼治疗结果间的关系在多项研究中均有描述，多数报告PFS与v3变体负相关，然而两项Ⅲ期临床试验ALEX和ALTA-1L研究未得出EML4-ALK变体影响克唑替尼治疗结果的一致结论。这项研究则提供了v3与较差PFS关联的临床证据。既往研究显示TP53共突变可预测克唑替尼治疗的PFS不佳，这项研究也证实TP53突变与较短PFS相关。
驱动基因突变，如EGFR突变和ALK重排，通常相互排斥，但越来越多证据支持肺癌中这些基因改变可能共存。这项研究中尽管有EGFR和ALK同时改变的患者，但只有1例EGFR共突变是典型TKI敏感突变。EGFR突变与克唑替尼治疗结果间并无明确关联，但研究发现非脑转移患者倾向于EGFR突变更常见，1例患者同时存在EGFR外显子19缺失，但由于缺乏生存数据，是否获益于克唑替尼治疗不清楚。
ALK TKI耐药机制主要包括ALK依赖性和ALK非依赖性机制。ALK依赖性机制包括ALK激酶域的继发耐药突变和ALK扩增。这项研究中ALK激活突变率与既往研究相当，20-30%患者有继发ALK耐药突变。与v1变体相比，v3变体患者的ALK继发突变更常见，v3中ALK外显子23p.G1202R较v1更常见，这可能解释了v3相关的不良结果。部分（7.4%，6/81）患者克唑替尼治疗后获得多种ALK继发突变，多数（66.7%）是v3。这项研究还报道了非EML4-ALK患者一线克唑替尼治疗后的耐药机制，其ALK继发突变率与v3相似。需注意的是，携带双ALK融合的P36患者未发现ALK激活突变。这项研究显示了更多的ALK激活突变谱，可能源于较大样本量。
ALK非依赖性机制包括旁路和下游信号途径激活，如EGFR激活、MET扩增、MEK再激活以及表型转变。这项研究中59.3%（48/81）患者一线克唑替尼治疗后发生旁路或下游信号途径改变，高于既往研究，由于配对样本较少，有可能高估旁路或下游信号途径改变的频率。需注意的是，P45患者为v1，携带BRAF外显子15p.V600E，据报道对后续阿来替尼治疗无反应。
有配对样本的18例患者中，3例一线克唑替尼治疗疾病进展时获得TP53突变。既往研究表明，基线TP53野生型ALK阳性NSCLC在发生TP53耐药突变后对克唑替尼疗效有负面影响，P25非EML4-ALK患者和P26 v1患者的PFS只有7和3.2个月。相比之下，携带罕见EML4-ALK变体的P6患者的PFS长达24个月，耐药样本中发现获得性TP53突变，因此，需要更大研究全面评估获得性TP53突变对一线克唑替尼治疗结果的影响。这项研究还发现，2例患者克唑替尼治疗后，除ALK继发突变外，还出现其他共突变，P16 v3患者获得ALK/NF1突变，通过NF1失活导致旁路信号激活，P21 v3患者获得ALK激活突变和不确定意义的ATM突变。1例P9患者发生肿瘤抑制基因CREBBP突变，该基因是SCLC的驱动因素，与较差PFS相关，该病例的CREBBP突变是否与SCLC转化相关需要组织学证实，CREBBP突变在克唑替尼或ALK TKI进展中的作用需要进一步研究。

王佳蕾教授

胸组专科主任，主任医师，硕士生导师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科
复旦大学胸部肿瘤研究所副所长
中国抗癌协会临床化疗专委会青委会副主任委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会常委
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会常委
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）常委
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫专业委员会委员
上海市抗癌协会青年理事
美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者

参考文献

Liu C, Liu C, Liao J, et al. Genetic correlation of crizotinib efficacy and resistance in ALK- rearranged non-small-cell lung cancer. Lung Cancer. 2022;171:18-25. doi:10.1016/j.lungcan.2022.07.011

责任编辑：肿瘤资讯-橘杏
排版编辑：肿瘤资讯-橘杏