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ESMO专家共识｜非小细胞肺癌EGFR突变的组织检查与生物标志物分析

2022年10月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Q1: 是否有必要对所有EGFR突变进行检测，而非仅检测经典突变？

共识：通过NGS对外显子18～21进行广泛筛查，以确定或潜在具有临床意义的所有突变[ESCAT（分子靶点临床可行性量表）I-A][I,A]，而非EGFR单基因检测。

讨论：所有非小细胞肺癌（NSCLC）患者都被推荐进行一些综合性基因突变检测，不论疾病分期如何初始诊断时都需要进行病理检测。最常见的EGFR突变类型是保守模体LREA（残基747～750）附近的19号外显子框内缺失（约占45% EGFR突变），其次是21外显子L858R 点突变（约占40% EGFR突变）。这些经典突变与19号外显子插入（～2%）、21外显子L861突变（2%）等非经典突变对EGFR-TKI的敏感程度也不相同。
大多数框内插入突变发生在EGFR 20号外显子（4～10%），除此之外，其他非典型突变包括19号外显子插入、L747S、T790M等均对EGFR-TKI产生耐药。

Q2: EGFR突变患者TKI治疗进展后，组织再活检是否具有意义？

共识：推荐对所有TKI治疗后耐药的EGFR突变患者进行组织再活检，以评估其耐药机制与潜在的组织学转变。[I,A]

讨论：几乎所有EGFR突变患者都会对EGFR TKI产生耐药性，以下是临床上常见的三种重要耐药机制：

1.EGFR相关靶点依赖性耐药
2. 非靶点依赖性旁路肿瘤基因通路激活
3.组织学转变

对上述耐药机制的识别可以更好地帮助临床决定接下来的治疗模式或临床试验方向。使用一代TKI后，约50%患者产生EGFR T790M突变，后续使用三代TKI则能够克服耐药。过去几年中，由于奥希替尼对T790M阳性的疗效与其一线使用，靶点依赖性耐药机制也随之转变。相比于T790M突变，目前存在很多获得性EGFR突变(p.C797X, p.G724S, p.L718Q, p.L792H, p.G769R) 对奥希替尼耐药，未来，对于每一种基因突变分型患者可能都会有特定的治疗方式。

MET扩增是最常见的非靶点依赖性耐药机制，发生在约24%奥希替尼耐药的患者中。这一群体中，MET抑制剂联合EGFR TKI是一种有效治疗方式。其他不太常见、但有治疗希望的非靶点依赖性耐药机制包括ERBB2扩增、BRAF突变、MET 14号外显子跳跃突变与RET/ALK/ROS1/BRAF/FGFR3/NTRK1融合突变。
组织学转化影响着15%患者，在特定的TKI治疗压力下，这些患者由肺腺癌转变为小细胞肺癌（SCLC）（可能是由于p53/Rb失活），继而对铂类与依托泊苷化疗敏感。临床上对鳞癌转化的治疗方式还不明确，同样的还有肉瘤样转化。
综上，推荐这部分患者进行基于DNA/RNA的综合性panel NGS检测。若NGS不可行，可对使用初代EGFR TKI的患者进行EGFR T790M检测，使用FISH检测MET扩增。对于使用奥希替尼的患者，据说FISH检测的MET扩增率更高，因为这类突变细胞通常是亚克隆，因此需要使用高分析灵敏度的分子检测，液体活检是一种可替代的方法。

Q3: PD-L1检测和EGFR检测应同时进行还是先后进行？

共识：PD-L1检测和EGFR检测（及其他靶点检测）应同时进行，而非顺序进行。[I,A]

讨论：目前免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗是EGFR/ALK阴性晚期/转移性肺癌患者的标准治疗方案。临床试验已证实EGFR/ALK阳性患者无法从免疫治疗中获得良好疗效，无进展生存期（PFS）均较短。除此之外，免疫治疗会对序贯/同时进行TKI治疗的患者产生严重不良作用。此前，Ⅲ期CAURAL研究（度伐利尤单抗联合奥希替尼）因类间质性肺病不良反应增多而提前终止，而EGFR/ALK阳性患者通常PD-L1阴性或水平较低，因此指南均不推荐这部分患者进行免疫治疗。综上，PD-L1检测和EGFR检测（及其他靶点检测）应同时进行，而非顺序进行。

Q4: 有必要对根治性切除术后非鳞NSCLC患者进行EGFR突变检测推荐吗？

共识：术后辅助治疗的患者需要进行EGFR突变检测。[I,A]

讨论：约20%-30%刚被诊断为肺癌的患者处于局晚期（I-III）。即便进行了新辅助治疗，手术的5年生存率仍然较差（40%-80%）。此外，化疗毒性与不良反应进一步恶化了治疗的依从性，导致预后差。
2020年12月，基于ADAURA研究结果，FDA首次批准了靶向辅助治疗（奥希替尼）在IB/II/IIIA期进行了完全切除的EGFR突变人群中的应用，研究纳入了682例切除术后IB-IIIA期（第七版AJCC TNM分期）、携带EGFR突变（19del/21L858R）的NSCLC患者，结果证实辅助靶向治疗可显著改善这一群体的无病生存期（DFS），尤其是II-IIIA期高危人群。

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前段时间的ESMO会议上，ADAURA研究更新了生存结果，在IB-IIIA期患者中，奥希替尼与安慰剂组中位PFS分别为65.8个月和28.1个月。在DFS获益的亚组分析中，19del疗效好于L858R、接受新辅助化疗疗效好于未接受、有吸烟史疗效好于无吸烟史。在越是高危的人群中，奥希替尼治疗效果越好（HR IB vs II vs IIIA: 0.44 vs 0.33 vs 0.22）。除此之外，奥希替尼治疗组患者的中枢神经系统疾病进展较少（*有专家认为，奥希替尼‘延缓’了CNS进展而非‘减少’）。
基于以上数据，推荐根治术后非鳞NSCLC患者术后检测EGFR突变。

Q5: EGFR 20号外显子插入突变的生物学背景与治疗相关性是什么？

共识：20号外显子插入突变激活 EGFR 激酶信号转导，具有治疗相关性，亟需这一突变的靶向治疗。[I,A]

Q6: 晚期NSCLC是否需要检测并报告EGFR共突变？

共识：共突变或许是预后差的指标，也可能预示了EGFR TKI耐药的相关性。在无直接治疗意义的情况下，可进行共突变检测，但并非必要。[I,A]

参考文献

1.Passaro A, et al. ESMO expert consensus statements on the management of EGFR mutant non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2022 Feb 14:S0923-7534(22)00112-0.
2.Masahiro T, Wu YL, Christian G, et al. Osimertinib as adjuvant therapy in patients with resected EGFRm stage IB-IIIA NSCLC: updated results from ADAURA. 2022 ESMO.

责任编辑：肿瘤资讯-Jane
排版编辑：肿瘤资讯-Jane