由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。细胞因子在固有和适应性免疫治疗中均具有重要作用，使用细胞因子增强免疫治疗反应是近年来的探索热点。第163期十邑论坛分析4项细胞因子Ⅰ期临床研究，期待细胞因子靶向疗法为实体瘤患者带来更多治疗希望。
福建省肿瘤医院内科主治医师
Namvaleukin±帕博利珠单抗治疗实体瘤的Ⅰ期研究
这项研究探索了第一个工程化IL-2分子。这项研究的目的是通过消除IL-2Rα信号传导，将IL-2的作用从毒性和抗效应细胞活性转移到增强治疗细胞如CD8和NK细胞功能上， CD8和NK细胞受体α对于调节性T细胞具有负性作用。
结果显示药物作为单药或联合治疗均显示出活性，毒性谱温和，但是IL-2毒性呈高度剂量和方案依赖。这项研究采用了规模较大队列和验证概念性设计，未来进一步研究值得期待。
抗IL-27±帕博利珠单抗治疗实体瘤的Ⅰ期研究
IL-27细胞因子和IL-2具有共同特点，包括其受体的gp130部分。这项SRF388单药剂量递增研究显示非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有确认的部分缓解（PR）。这例鳞状细胞癌患者对之前包括抗PD-1抑制剂和化疗在内的3线治疗耐药，经过SRF338治疗后达到确认PR，肿瘤负荷降低74%，呼吸困难得到缓解（图1）。
图1 SRF388单药治疗后靶病灶变化情况
SRF388对IL-27信号通路和循环IL-27具有药动学效应。但是在阻断受体时，配体会相应增加，也可导致IFNγ上调（图2）。
图2 SRF388对IL-27信号通路的效应
IL-2/IL-15 βγ激动剂±帕博利珠单抗治疗实体瘤的Ⅰ期研究
这是一项IL-2/IL-15 βγ激动剂SOT101±帕博利珠单抗的研究。IL-15Rα寿司域对于IL-15介导的T细胞增殖十分重要。结果显示部分患者接受联合治疗获得持续反应（图3）。药物毒性以淋巴细胞减少为主。
图3 联合治疗靶病灶变化情况
Modakafusp IFNα(2)-抗CD38双特异性融合治疗实体瘤的Ⅰ期研究
细胞因子在细胞之间发生信号，介导炎症和免疫的许多功能，调节先天和适应性反应。先天反应和适应性反应在本质上相互联系。细胞因子功能多效，高度依赖环境。免疫系统和免疫反应具有极强的可塑性，下游信号和转录因子控制这些细胞因子介导的关键活动，导致1型和2型反应之间的相对极化，这一过程同样可塑。具体到临床情境中，需要深入了解炎症和免疫中经过验证的标志物，这样才能明确如何组合这些治疗以发挥最大治疗潜力。
IL-2是第一个具有抗肿瘤活性的细胞因子。首先作为T细胞生长因子进行研究，动物模型显示不同剂量下具有抗肿瘤活性，并具有器官为基础的剂量限制毒性（DLTs）。重组IL-2活性温和，必须大剂量应用于黑色素瘤和肾细胞癌中，毒性包括毛细血管渗漏综合征和血流动力学改变，多器官毒性需要ICU治疗，具有不利治疗指数，各种调节剂无法克服。目前依旧使用高剂量IL-2支持T细胞治疗策略。
其他具有潜力的细胞因子包括IFN-α。尽管在毛细胞白血病，慢性髓性白血病和惰性费霍奇金淋巴瘤中获得批准，但是在实体瘤中的组合治疗尚未得到证实，缺乏有利治疗指数。IFN-α具有高度多效性，似乎在抗肿瘤免疫中具有作用。这项研究是双特异性融合分子的创新使用，将2个IFN-α分子融合至抗CD38抗体，目的是使用CD38靶点将IFN-α传递到先天和适应性免疫系统中。mTAK-573在非CD38表达肿瘤模型中具有抗肿瘤活性，主要是通过免疫细胞活化和瘤内CD8+T细胞和NK细胞增殖。
发展方向
细胞因子试验设计应对免疫调节剂单药或联合进行≥1期试验。考虑因素包括最佳生物剂量，临床前研究基础结论，这些疗法作用机制的组合理论，如何在早期阶段选择合适瘤种，哪些患者需要治疗，是否需要验证生物标志物，是否具有种族多态性，应该应用于何种治疗线数。对细胞因子的方案，剂量，时间和组合都需要清晰认识。将来需要解决的问题是是否应将新辅助治疗设置作为新药的2期窗口，并需要在未来研究中继续明确方案的抗肿瘤活性持续性，原发或继发耐药机制。由于缺乏足够样本量和长期随访，药物的迟发，累积或非常低频率毒性还不清楚。并需要探索如何将之应用于更多瘤种。试验设计应始终关注药效学，支持合理设计的推荐2期剂量，包括药代动力学，毒性和反应数据。
目前关于质粒/电穿孔IL-12基因，合成或工程化IL-2/IL-15类似物，其他IL-15分子，IL-10，沉默TGF-β等细胞因子研究正在进行中。期待这些新型疗法为肿瘤患者带来更多治疗希望。
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