在世界范围内，结直肠癌（CRC）是发病率位居第3，死亡率位居第2的恶性肿瘤。在我国，CRC发病率逐年攀升，已成为仅次于肺癌的第二大恶性肿瘤。随着精准医学的发展，基于分子检测的精准治疗不断改写CRC临床实践。2022年10月14日，“C-TALK鼎级连线KRAS突变结直肠癌研究进展中外交流会”在线举行。会议邀请中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授担任大会主席，特邀中山大学肿瘤防治中心陈功教授和德克萨斯大学MD安德森癌症中心Scott Kopetz教授作学术报告。中外专家围绕晚期结直肠癌前沿进展和热点话题展开深度探讨。在线参与观看人次达四千七百余次。
主席致辞
大会主席徐瑞华教授在致辞中表示，近年来CRC的精准治疗取得了长足的进展，进一步延长了患者生存，并且致力于改善患者的生活质量。尽管如此，目前CRC临床治疗仍然存在未满足的需求，例如缺乏足够的靶向药物。KRAS突变在CRC中的发生率约为50%，在过去十年中一直被认为具有不可成药性，直到KRASG12C抑制剂的崛起打破KRAS不可成药困局。本次会议将聚焦mCRC领域最新进展和KRASG12C突变型mCRC治疗突破，分享国内外mCRC临床研究和实践经验。希望通过本次学术交流，及时传递mCRC最新治疗策略，促进mCRC精准诊疗水平的提升。
徐瑞华教授致辞
第一篇章：mCRC治疗的突破与思考
据估计，2022年我国新增CRC患者近60万例，死亡超过30万例。而且真实世界研究显示，我国43.8%的CRC患者在初诊时处于IV 期，治疗形势十分严峻。陈功教授分享了转移性结直肠癌（mCRC）最新进展和未来方向，他指出，提升mCRC的治疗水平，改善患者预后，是临床医生和研究者面临的重大任务，也是决定“健康中国2030”肿瘤防治目标能否实现的关键。
陈功教授授课
在mCRC一线治疗上，两药/三药±抗EGFR/VEGF治疗是当前研究的热点之一，PARADIGM研究和CAIRO5研究显示，对于RAS/BRAF野生型左半mCRC，帕尼单抗+化疗在客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）上均优于贝伐珠单抗+化疗。关于化疗两药和三药方案选择，TRIPLETE研究表明，mFOLFOX6+帕尼单抗与mFOLFOXIRI+帕尼单抗治疗RAS/BRAF野生型mCRC（88% 的患者为左半mCRC）的ORR、缓解持续时间（DOR）、R0切除率和无进展生存期（PFS）都没有显著差异；对于RAS/BRAF突变型或右半mCRC，近年来的治疗策略是强化治疗。CAIRO5（队列1）研究显示，FOLFOX/FOLFIRI +贝伐珠单抗较FOLFIRI +贝伐珠单抗显著提高这类人群的中位PFS、ORR和R0切除率。另外多项研究表明在化疗+贝伐珠单抗基础上联合PD-1/PD-L1单抗可以进一步提高疗效，无论微卫星不稳定性（MSI）状态如何。此外，对于微卫星高度不稳定性（MSI-H）/错配修复基因缺陷（dMMR）型mCRC，KEYNOTE-177研究奠定了免疫单药的一线治疗地位，而CheckMate 142研究提示双免治疗是有前景的治疗方案之一。
在mCRC二线及以上治疗上，国内外多项针对MSI-H/dMMR mCRC人群的免疫治疗研究取得进展，目前阿替利珠单抗、恩沃利单抗、斯鲁利单抗已经在国内获批用于MSI-H/dMMR mCRC患者二线及以上治疗。但是MSI-H/dMMR人群在mCRC患者中占比较低，如何让微卫星稳定（MSS）/错配修复功能正常（pMMR）mCRC患者从免疫治疗中获益是当前面临的重要挑战。联合治疗是将冷肿瘤转化为热肿瘤的策略之一，而如何实现更好的联合还有很长的路要走。
对于mCRC，目前国内已经形成基于分子检测的精准诊疗模式，根据MSI、RAS/BRAF和HER2状态，结合原发肿瘤部位，选择相应的一线治疗方案。后线治疗则根据BRAF、HER2、KRASG12C、NTRK等基因突变情况，进行针对性的治疗。总之，mCRC治疗的突破离不开精准医学探索，未来将针对这些突变开展更多的研究，开发更多的新药。
第一环节讨论
在中山大学附属第六医院邓艳红教授主持下，南昌大学第一附属医院熊建萍教授、广西壮族自治区人民医院潘登教授和中山大学肿瘤防治中心陈功教授围绕CRC精准分型、dMMR/MSI-H mCRC患者治疗和mCRC联合治疗方案选择展开了激烈讨论。
第一环节讨论
精准分型是CRC精准治疗的前提，目前mCRC已经进入了基于MSI状态和RAS/BRAF、HER2等基因突变精准治疗的时代。对于MSI-H/dMMR mCRC人群，Ⅲ期KEYNOTE-177研究免疫单药一线治疗的ORR为45%，Ⅱ期Checkmate142研究显示双免一线治疗的ORR为71%。关于MSI-H/dMMR mCRC人群可否因此免于传统治疗，潘登教授认为，MSI-H/dMMR mCRC人群中还有一部分患者对免疫治疗不敏感，甚至出现超进展，因此目前还不能免于传统治疗。熊建萍教授提出，应该如何筛选出对于免疫治疗不反应的MSI-H/dMMR患者？陈功教授表示，目前仍然无法从MSI-H/dMMR mCRC人群中识别不能从免疫治疗中获益的人群，但是可以根据更多的生物标志物筛选出免疫治疗更有效的患者，例如肿瘤突变负荷（TMB）高的患者。另外还可以采用联合治疗策略来克服原发耐药，例如靶向联合免疫治疗，双免疫治疗。
mCRC精准治疗的发展取得了很多突破，但是目前针对HER2、KRASG12C、NTRK等基因突变的靶向治疗仍然停留在后线治疗。潘登教授提出，如果这些靶向治疗药物进入一线治疗，能否让患者更早获益？一线应该选择靶向单药还是联合治疗？陈功教授表示，靶向治疗往前线移动是肯定的，但是可能需要采用联合治疗策略。以KRASG12C突变mCRC靶向治疗为例，adagrasib单药治疗有效，但是与西妥昔单抗联合治疗更好，因此在二线治疗研究中选择了联合治疗。
在mCRC联合治疗上，TRIPLETE研究表明，两药或三药联合帕尼单抗治疗RAS/BRAF野生型mCRC疗效无差异，这一结果颠覆了常规认知，那么临床上应该如何选择化疗方案？邓艳红教授认为，与西妥昔单抗相比，帕尼单抗的皮肤毒性和胃肠道毒性更大，容易导致联合治疗中断，这可能是导致TRIPLETE研究负性结果的重要原因。在临床实践中，同样观察到三药联合方案的反应率高于两药联合方案。熊建萍教授表示，对于一般状态好，有转化治疗机会的患者，仍然会选择三药联合方案，可能给患者带来更多的获益。
第二篇章：KRASG12C 突变型CRC研究进展
KRAS在过去一直被认为是不可成药靶点，但是近年来针对KRASG12C突变的研究不断取得突破。KRASG12C突变发生在多种癌症类型中，在CRC中的发生率约为3%～4%。Scott Kopetz教授对KRASG12C 突变型CRC治疗领域最新研究进展进行了解读。
Scott Kopetz教授授课
Adagrasib是一种高选择性的 KRASG12C 共价抑制剂，具有长达23小时的半衰期、剂量依赖性PK和中枢神经系统渗透性。KRYSTAL-1（849-001）是一项多队列 1b/2 期研究，评价了Adagrasib单药或联合西妥昔单抗用于经治KRASG12C 突变mCRC的疗效，其中联合治疗队列纳入了32例患者，单药队列纳入了44例患者。1b期研究的主要终点为安全性、RP2D和PK，2期研究的主要终点为ORR、DOR、PFS和OS。
2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上KRYSTAL-1研究更新的数据显示，在单药队列可评估疗效的43例患者中，确认的ORR为19%，疾病控制率（DCR）为86%，79%的患者出现了肿瘤缩小，中位DOR为4.3个月，中位反应时间（TTR）为1.5个月，中位PFS达到5.6个月，中位OS达到19.8个月；在联合治疗队列可评估疗效的28例患者中，确认的ORR为46%，DCR为100%，93%的患者出现了肿瘤缩小，中位DOR为7.6个月，中位TTR为1.4个月，中位PFS达到6.9个月，中位OS达到13.4个月。安全性方面，联合治疗组3级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率为9%，未发生新的不良事件。
此外，1b期CodeBreaK 101研究H队列评估了sotorasib联合帕尼单抗在化疗难治性KRASG12C 突变mCRC患者中的疗效，剂量扩展阶段纳入了40例患者，研究结果显示，确认的ORR为30%，DCR为93%，DOR为5.9个月。目前EGFR 单抗联合KRASG12C抑制剂二线治疗KRASG12C 突变mCRC的Ⅲ期研究KRYSTAL-10和CodeBreaK 300正在进行中。除了联合EGFR单抗，联合ERK、SHP2、SOS 抑制剂也是克服靶向治疗耐药的重要研究方向。
第二环节讨论
在陈功教授主持下，福建省肿瘤医院陈奕贵教授、中山大学肿瘤防治中心王峰教授、中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授、广东省人民医院黄凌教授和德克萨斯大学MD安德森癌症中心Scott Kopetz教授围绕KRAS 突变mCRC的治疗现状和KRASG12C抑制剂在mCRC中的临床机会及未满足需求等话题进行了深入交流。
第二环节讨论
KRAS 是CRC常见的突变癌基因，但长期处于有靶无药的困境。随着KRASG12C抑制剂取得突破，针对KRAS 突变mCRC的治疗策略优化成为人们关注的热点。陈奕贵教授表示，对于KRAS 突变mCRC，目前主要治疗模式是三药化疗联合贝伐珠单抗。KRASG12C抑制剂的出现为KRASG12C突变型mCRC患者带来了新的选择，期待未来KRASG12C抑制剂的应用进一步前移，让患者更早获益。
KRYSTAL-1研究表明，与Adagrasib单药相比，Adagrasib联合西妥昔单抗的疗效更优。王峰教授、丁培荣教授、黄凌教授和Scott Kopetz教授围绕KRASG12C抑制剂联合治疗策略进行了深度探讨。Scott Kopetz教授介绍，KRASG12C抑制剂主要是与上下游通路结合，与上游通路联合旨在增强初始活性，而与下游通路联合的主要目的在于克服耐药。需要强调的是，在选择联合治疗方案时，应充分考虑药物的相互作用，做好不良反应的管理。
会议总结
在会议最后，大会主席徐瑞华教授进行了总结。他表示，mCRC领域最新进展为临床精准治疗奠定了良好基础，但是还有很多问题有待回答。KRASG12C抑制剂打开了全新的领域，未来将进一步剖析KRAS这一重要基因，探索CRC发生机制，寻找相应的精准治疗方案。相信假以时日，必将实现对CRC患者的个体化精准管理。
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