表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因，已在大约50%的亚裔肺腺癌患者中被发现[1,2]。目前，酪氨酸激酶抑制剂（TKI），包括厄洛替尼、吉非替尼、达可替尼、阿法替尼和奥希替尼等，是EGFR突变晚期NSCLC患者的标准一线治疗，然而这些药物具有明确的不良事件（AE）特征，这与它们的作用方式一致。与治疗相关的主要AE包括腹泻、皮疹/痤疮、口炎和指甲反应，其中一些（如腹泻）在使用阿法替尼时更为明显, 不过，在支持性护理和治疗中断和/或剂量调整的情况下，这些AE是可预测和可管理的 [3]。
在随机对照III期LUX Lung 3和6（LL3/6）试验[4]中已经评估了阿法替尼剂量减少对AE和无进展生存期（PFS）的积极影响，既往也已有一些观察性研究报告了阿法替尼剂量减少的有效性和安全性，但没有系统性综述或荟萃分析整合现有研究结果。近日，基于观察性研究的两篇荟萃分析发表，本文将为您梳理耐受性指导下阿法替尼剂量调整的安全性及有效性证据，此外还将探讨血浆暴露水平与剂量调整及AE发生的关系，为临床实践中的阿法替尼剂量调整及AE管理提供参考。
耐受性为指导的剂量调整策略减毒不减效
基于真实世界数据的荟萃分析
湖南省肿瘤医院胸内科团队基于真实世界数据，对EGFR突变的晚期NSCLC患者使用阿法替尼的安全性及有效性进行了荟萃分析[5]，并探讨了耐受性指导下的剂量调整对患者疗效及安全性的影响。该荟萃分析共纳入25项研究，研究地区主要在亚洲。全剂量组定义为40mg/d，持续6个月或以上，非全剂量组定义为＜40mg/d持续6个月，或40mg/d在前6个月减少剂量。共包含3319名患者，其中57.8%（1917/3319）的患者使用非全剂量的阿法替尼。
7项研究报告了非全剂量组和全剂量组之间的 PFS，这些数据的异质性不显著（I2＜0.0%, P＞0.05），综合HR为1.2[95%CI(0.9,1.5); P＞0.05]（图1a），表明剂量减少不会影响PFS的治疗效果。非全剂量组的PFS为5.0-14.2个月，而全剂量组的PFS为3.0-15.7个月。
2项研究报告了非全剂量组和全剂量组的OS风险差异，两组之间的异质性不显著 (I2＜0.0%, P＞0.05) ，综合HR为1.03[95%CI(0.69,1.5); P＞0.05]（图1b） ，表明剂量减少也不会影响OS的治疗效果。
图1 非全剂量组与全剂量组间PFS(a)和OS(b)的比较
2项研究报告了全剂量组和非全剂量组总不良事件（AEs）的差异，在腹泻和皮疹中观察到总AE（I2＞50%, P＜0.05）的显著异质性，但在粘膜炎和甲沟炎（I2＜50%, P＜0.05）未观察到。严重（≥3级）腹泻、皮疹和甲沟炎的异质性不显著（I2＜50%, P＜0.05）。包括腹泻、皮疹、粘膜炎、甲沟炎、皮肤干燥和瘙痒的总AEs和严重不良事件（SAEs）的发生率在非全剂量组呈下降趋势（表1），表明耐受性指导下的剂量调整减轻了阿法替尼相关AE。
表1 非全剂量vs.全剂量组阿法替尼的总AEs（或SAEs）
基于队列研究的系统评价和荟萃分析
另外，北京大学第三医院药学部团队也针对NSCLC患者使用30mg和40mg阿法替尼的安全性和有效性进行了系统评价和荟萃分析[6]。共纳入12项队列研究，包括8项前瞻性研究和4项回顾性研究，其中9项研究在亚洲开展。共对1290名患者进行最终分析，其中，1129名患者接受了有效性结果分析，470名患者接受了安全性结果分析，30mg组有362名患者，40mg组有928名患者。
在涉及509名患者的6项研究中报告了PFS，使用对数秩分析比较了使用30mg和40mg阿法替尼的患者的中位PFS，所有研究的P值均>0.05，在无脑转移的晚期NSCLC患者的一/二线治疗中，使用阿法替尼30mg和40mg患者的中位PFS相当。
在对871名患者进行的4项研究中报告了客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），在阿法替尼40mg和30mg之间，未发现ORR[RR=0.93(0.81,1.06)]和DCR[RR=1.01 (0.96,1.05)]的统计学显著差异（图2）。
图2 荟萃分析中接受30mg和40mg阿法替尼治疗患者
的ORR和DCR森林图
安全性方面，服用30mg和40mg阿法替尼的患者腹泻、皮疹、各级甲沟炎的总发生率无显著差异，但阿法替尼剂量调整为30mg时，严重（≥3级）腹泻、严重（≥3级）皮疹的发生率显著降低，分别为：[RR=0.22(0.10, 0.49), P=0.0002]和[RR=0.28(0.10, 0.78), P=0.02]。
综上所述，在耐受性指导下的剂量调整并不会影响阿法替尼对PFS、OS、ORR以及DCR的治疗效果，而AE的发生率有所下降，尤其在降低严重AE的发生率方面效果显著。阿法替尼批准的起始剂量为 40mg/天，耐受性指导下的剂量调整方案为：当出现2级（延长或不耐受）或≥3级治疗相关AE时，中断直到恢复至0/1级，应以减少的剂量（10mg减至至少20mg/天）重新开始服用阿法替尼[7]。
AE不仅降低了患者的生活质量，而且因AE产生的管理成本增加了患者的经济负担[8,9]，因此，如何能在阿法替尼治疗期间识别AE发生的风险，尽早进行剂量调整从而避免或减少AE的发生也是至关重要的。
血浆暴露水平监测可用于指导阿法替尼剂量调整和管理AE
Ⅲ期LUX-Lung 3和6（LL3/6）试验[4]评价了阿法替尼剂量减少对药代动力学的影响。结果发现，40mg减量至30mg（n=59）的患者中，阿法替尼的血浆谷浓度在第22天高于继续服用40mg（n=284）的患者（45.6ng/ml vs 24.3ng/ml），直到第43天各组间才观察到类似的几何平均血浆浓度（23.3ng/ml vs 22.8 ng/ml）（图3）。
对于40mg增加至50mg的患者，在第22天的暴露浓度低于平均水平（20.3ng/ml），到第43天时暴露量略有增加，但仍在未进行剂量递增患者的浓度范围内（24.2ng/ml）（图3）。
基于药代动力学的分析表明,初始阿法替尼血浆浓度较高的患者往往会出现剂量减少，而耐受性指导下的剂量调整会减少过量的阿法替尼暴露。
图3 在LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的联合分析中，比较继续使用阿法替尼40mg、剂量减少至30mg或剂量递增至50mg的患者第22天和第43天的血浆谷浓度
腹泻是阿法替尼最常见的不良反应之一，有报道称较高的阿法替尼血浆浓度与腹泻的严重程度有关[10-14]，因此，分析阿法替尼的血浆浓度可以避免腹泻发生。血浆浓度-时间曲线下的面积（AUC）通常是指示药物暴露的最佳参数，AUC的计算对于评估药物暴露与副作用之间的关系非常重要。然而，AUC的计算在临床实践中很少使用，因为它需要多个血样点，这对患者来说是痛苦和耗时的。因此，给药前的血浆谷浓度（C0）通常用于预测疗效或毒性。
日本秋田大学医院团队纳入了2014年10月至2020年12月期间住院的31名EGFR突变阳性NSCLC患者，评估了避免2级或更高腹泻发作所需的阿法替尼的AUC0-24，并研究了仅从C0预测的阿法替尼的AUC0-24是否能够提供实际AUC0-24的精确近似值[15]。
结果发现：阿法替尼的C0或AUC0-24在2级腹泻患者中明显高于0-1级腹泻患者，对于2级腹泻的发生率具有鉴别潜力。在AUC0-24阈值为823.5ng·h /ml时，ROC曲线下面积为0.795，此时灵敏度（89%）和特异性（74%）最高；在C0阈值为28.5ng/ml时，ROC曲线下面积为0.754，此时灵敏度（89%）和特异性（74%）最高（图4）。
图4 阿法替尼的 AUC 0-24（实线）和 C0（虚线）对 2级腹泻发生率的识别潜力的受试者工作特征曲线(ROC)分析
基于AUC0-24和C0阈值的KM分析中，在AUC0-24≥823.5ng·h/mL和C0≥28.5ng/mL的患者中，2级腹泻发生的中位时间（95%CI）为16（8-24）天。观察到阿法替尼的AUC0–24和C0之间存在显著相关性（r2=0.761；P＜0.001），因此，C0可作为治疗药物监测的标志，应在开始治疗后第8天监测阿法替尼C0，阿法替尼的日剂量可以根据对应的C0阈值（28.5ng/mL）进行调整。
总结
来自中国研究团队的两项荟萃分析表明，以耐受性为指导的阿法替尼剂量调整是减少治疗相关AE发生率及严重程度的有效措施，而不影响治疗效果。除了以耐受性为指导进行剂量调整外，血浆暴露水平监测也可用于指导阿法替尼剂量调整和管理AE。
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