本文整理自范云教授在第12届中国肿瘤学临床试验发展论坛做出的报告，以下是肿瘤资讯整理的内容。
免疫耐药患者的临床表现即为肿瘤发生了进展，主要进展分为寡进展和系统进展，寡进展的常见治疗方法为ICIs跨线+局部治疗，系统进展常见的治疗方法为ICIs跨线/再挑战、ICIs+化疗/抗血管药物/ICIs、新型免疫药物等。
NSCLC免疫寡进展后ICIs联合放疗可提高生存[1]（图1、2）
MSKCC中心共纳入1201例接受PD-1抑制剂治疗的NSCLC患者：243例（20%）获得了CR/PR，其中178例（74%）出现继发性耐药
✦继发性耐药的178例患者中，79例（56%）患者以寡进展为主，39例（28%）患者以系统进展为主
✦寡进展发生的中位时间显著长于系统进展（中位进展时间分别为12.9个月 vs 5.6个月），且寡进展后OS显著优于系统进展
✦对于继发性耐药患者，局部放疗/切除较全身治疗可获得更好的生存（HR：0.53，P=0.048）
图1 研究观察流程
图2 初始应答后的系统性进展 vs 寡进展以及治疗结局
KEYNOTE-010/024研究：帕博利珠单抗再挑战OPR33%-43%[2-3]（图3、4）
图3 IO Rechallenge-KEYNOTE 010
690例接受帕博利珠单抗治疗的NSCLC患者，79例完成了2年治疗，其中14例患者进展后接受了免疫再挑战；ORR为43%（6/14），DCR为79%（11/14）。
图4 IO Rechallenge-KEYNOTE 024
154例接受帕博利珠单抗治疗的NSCLC，39例完成了2年质控，其中12例患者进展后接受了免疫再挑战。重启IO治疗的ORR为33%，截止数据缩库仍有5/12（42%）经研究者评估为无进展生存。
OAK研究：免疫耐药后继续Atezo治疗少部分患者获益[4]（图5-7）
图5 研究路线图
图6 OAK研究Atezo和多西紫杉醇组的PD后总生存率
可以看出，继续使用Atezo患者OS获益最多。
图7 Atezo在疾病进展之外的抗肿瘤活性
可见，继续使用Atezo患者中7%的患者（12/168）达到PR，49%（83/168）达到SD。
免疫耐药后ICIs联合化疗：免疫联合化疗较化疗无显著获益[5]（图8）
图8 研究设计图
整体人群：无获益
PFS：pembro+化疗vs.安慰剂+化疗：4.1m vs 5.9m，HR：1.06；P=0.78
OS：pembro+化疗vs.安慰剂+化疗：11.5m vs 12.0m，HR：1.09；P=0.73
PD-L1≥50%且既往临床获益（PR/CR或SD≥6m）人群：有获益趋势
PFS：pembro+化疗vs.安慰剂+化疗：7.5m vs 6.4m，HR：0.65
OS：pembro+化疗vs.安慰剂+化疗：NR vs 22.0m，HR：0.52
NSCLC免疫耐药后PD-1单抗联合CTLA-4单抗,获益甚微[6]（图9-12）
SWOG S1400F（NCT03373760）：一项多中心、开发标签的Ⅱ期研究，Durvalumab+Tremelimumab用于既往接受过PD-(L)1单药治疗的晚期鳞状非小细胞肺癌患者，获益甚微。
图9 研究设计
图10 患者肿瘤反应
获得性耐药队列和原发性耐药队列因无效而被迫永久关闭。
图11 Durvalumab+Tremelimumab反应瀑布图
mPFS（月）：获得性耐药队列2.1m vs 原发性耐药队列2.0m
mOS（月）：获得性耐药队列7.6m vs 原发性耐药队列7.7m
图12 原发性和获得性PD-(L)1耐药队列中无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的Kaplan-Meier曲线
可见，在药品安全方面，获得性耐药队列≥3级TRAE发生率为36%，原发性耐药队列≥3级TRAE发生率为33%。
NSCLC免疫耐药后双免联合放疗无临床获益[7]（图13、14和表1）
一项开放标签、多中心、随机研究
图13 研究设计
注：低剂量放疗：0.5Gy/bid d1-4 2cycles；超分割放疗：24Gy/3
表1 试验结果
图14 Kaplan–Meier 生存期 (A)PFS (B)OS
注：D-T=durvalumab–tremelimumab
无放疗组（中位3.3个月，90% CI 1.8-5.5）和低剂量放疗组（中位4.6个月2.1-7.2）和超分割放疗组（中位4.0个月,2.1-7.0；图A）之间无进展生存期。Durva单抗（中位数未达到，90%CI 4.9-NR）和放疗组（超分割组中位数9.7个月，5.1-NR；低剂量组中位数9.1个月，3.8-23.9；图B)。术后探索性分析评估了既往治疗因素对所有组的总生存期和无进展生存期的影响。
图15 克服免疫耐药的探索-新型免疫药物/疗法
1、STING激动剂联合IL-2超级抗体可抑制B2M缺失性黑色素瘤[8]（图16、17）
图16 肿瘤小鼠的肿瘤生长曲线和存活情况
B2M缺失的黑色素瘤小鼠模型中，腹腔中内注射STING激动剂（CDN）联合IL-2超级抗体（H9-MSA）显著抑制了肿瘤生长，提示在B2M缺失介导的免疫耐药中具有治疗前景。
图17 瘤内注射CDN联合H9-MSA和腹腔内注射对比图
瘤内注射CDN联合H9-MSA较腹腔内注射可更好大的抑制肿瘤细胞生长，因此对于促进肿瘤免疫源性治疗策略局部使用可能效果更好，副反应更低。
2、个体化疫苗联合纳武单抗治疗实体瘤的IB临床研究[9]（图18-22）
该研究共入组晚期NSCLC（18例），黑色素瘤（27例），膀胱癌 (15例)（共计60例），其中入组标准为ECOG PS:0-1分、既往未接受过ICB治疗和无中枢神经系统转移。研究的主要终点是安全性，次要目的包括ORR、个体化疫苗的免疫应答，治疗方式为纳武单抗 240mg q2w 2年+新抗原疫苗：12周、14周各一次
图18 NEO-PV-01疫苗的生产、临床研究设计和患者体质
图19 NSCLC患者的缓解率
图20 NEO-PV-01+Anti-PD-1处理后的反应率和持久性
图21 晚期NSCLC的PFS、OS（%）
可见，NSCLS患者的mPFS为8.5个月，1年OS率为83%，3级不良反应发生率：3%（2/60），无严重不良反应发生。
图22 NEO-PV-01+抗PD-1诱导T细胞对突变特异性和持续时间的新抗原表位的反应性
可见，新抗原疫苗可诱导产生持续活化的新抗原特异性T细胞。
3、PD-L1/4BB双抗在免疫耐药人群中显示出一定的疗效[10]（图23）
4-1BB（CD137）是一种表达于CD4+、CD8+T细胞和NK细胞表面的活性受体，激活后可活化CD8+T细胞，增加T细胞总数并增强其功能。GEN1046是一个基于DuoBody技术平台PD-L1/4-1BB双特异性抗体。
图23 患者获益情况
该研究Ⅰ/Ⅱa期临床试验共纳入61例晚期实体肿瘤患者，研究设计9个递增剂量水平（25-1200mg Q3W），主要目的是评估GEN1046的药代动力学及安全性。患者入组前均接受过多种抗癌治疗，23例（37.7%）患者既往接受过PD-(L)1抑制剂治疗。截止2021.2.12，患者中位随访时间9.4个月，疾病控制率为65.6%（40/61），4例患者达到部分缓解；36例患者病情稳定。
4、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗PD-1耐药的晚期NSCLC[11]（图24、25）
图24 研究设计
该研究共纳入接受纳武单抗治疗进展且接受TIL输注后1月联合纳武单抗治疗1年的晚期NSCLC患者16例，其中2例EGFR突变及2例ALK融合变异患者（既往接受TKI治疗），主要终点是安全性和可行性，次要目的包括ORR、OS、PK、生物标志物、PD、安全性和耐受性。
图25 TILs的临床活动和患者的生存期
研究结果显示，患者疗效数据ORR为53.8%（7/13）（16例患者中13例可评估），生存数据中位OS未达到，12.5%的无严重不良反应发生率。
5、HDAC抑制剂联合帕博利珠单抗治疗免疫耐药：无明显获益[12]（图26-28）
图26 研究设计
该研究共79例患者接受治疗，71例可疗效评估，截止2019年10月2日，中位随访5.95个月（范围：0.4-27.0）。
图27 患者治疗反应 PD、SD、PR
图28 患者获益对比
研究结果显示，患者mDOR为10.1个月，6个月PFS率为22%；mPFS为2.8个月，mOS为11.7个月。基线高水平循环经典单核细胞与获益相关，肿瘤PD-L1表达和IFNγ基因表达与获益无关。在安全性方面，≥3级TRAE发生率为41%；导致停药的TRAE发生率为15%。最常见的不良反应事件包括疲劳、腹泻、贫血、食欲减退等。
6、黑色素瘤中肠道菌群移植联合PD-1逆转免疫耐药[13]（图29-31）
图29 一项抗PD-1反应者来源的FMT和派姆单抗治疗PD-1难治性黑色素瘤的Ⅱ期研究的影像学反应
该研究显示，可评估的15例患者中，6例患者病灶缩小，3例达到了PR（OPR：20%），3例患者SD时间≥12个月。15例患者中，mPFS为3.0个月，mOS为7.0个月。6例疾病控制患者中，mPFS为14.0个月，mOS为14.0个月。
图30 黑色素瘤患者FMT前后的微生物组分析
FMT前后差异丰富类群的系统发育分布的分支图可视化。采用Fisher的荟萃分析方法来验证统计学意义，并计算Rs中类群差异丰度的效应量。与移植前样本相比，根据移植后样本的相对丰度进行颜色编码（绿色，高；黄色，不变；红色，低）。最显著的相关类群被突出显示。
图31 循环浸润性免疫细胞和肿瘤浸润性免疫细胞的单细胞分析
肠道菌群移植后可改变患者的肠道菌群分布，向有利于免疫治疗方向分布。肠道菌群的改变，可诱导外周血CD8+增加；抑制髓系细胞级Treg的下调，从而促进免疫应答。
小结
寡进展
ICIs联合局部治疗临床获益明显；
系统进展
免疫再挑战需要选择合适的治疗人群；
ICIs联合抗血管治疗仍需随机对照研究进一步确认疗效；
新型免疫药物仍处在早期探索阶段（临床前或Ⅰ/Ⅱ期临床研究）；
思考
基于耐药机制，设计新型药物级精准选择治疗人群仍面临巨大挑战；
面对负责的免疫耐药机制，如何安全高效组合药物是目前的难点。
图32 克服免疫耐药的三大挑战
胸部肿瘤内科主任，主任医师，博导
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员 浙江省医学会肿瘤学分会常委
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会常委
[1] ASCO2020 Abstract# 9621.https://www.liangyihui.net/doc/62661
[2] 2020 ESMO LAB51.https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-virtual-congress-2020/invited-discussant-lba51-lba52-and-lba53
[3] Waterhouse DM, Garon EB, Chandler J, McCleod M, Hussein M, Jotte R, Horn L, Daniel DB, Keogh G, Creelan B, Einhorn LH, Baker J, Kasbari S, Nikolinakos P, Babu S, Couture F, Leighl NB, Reynolds C, Blumenschein G Jr, Gunuganti V, Li A, Aanur N, Spigel DR. Continuous Versus 1-Year Fixed-Duration Nivolumab in Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 153. J Clin Oncol. 2020 Nov 20;38(33):3863-3873. doi: 10.1200/JCO.20.00131. Epub 2020 Sep 10. PMID: 32910710; PMCID: PMC7676888.
[4] Gandara DR, von Pawel J, Mazieres J, Sullivan R, Helland Å, Han JY, Ponce Aix S, Rittmeyer A, Barlesi F, Kubo T, Park K, Goldschmidt J, Gandhi M, Yun C, Yu W, Matheny C, He P, Sandler A, Ballinger M, Fehrenbacher L. Atezolizumab Treatment Beyond Progression in Advanced NSCLC: Results From the Randomized, Phase III OAK Study. J Thorac Oncol. 2018 Dec;13(12):1906-1918. doi: 10.1016/j.jtho.2018.08.2027. Epub 2018 Sep 11. PMID: 30217492.
[5] Clin Cancer Res.2022 Jan 31:clincanres.3646
[6] https://jitc.bmj.com/content/jitc/9/8/e002973.full.pdf
[7] Schoenfeld JD, Giobbie-Hurder A, Ranasinghe S, Kao KZ, Lako A, Tsuji J, Liu Y, Brennick RC, Gentzler RD, Lee C, Hubbard J, Arnold SM, Abbruzzese JL, Jabbour SK, Uboha NV, Stephans KL, Johnson JM, Park H, Villaruz LC, Sharon E, Streicher H, Ahmed MM, Lyon H, Cibuskis C, Lennon N, Jhaveri A, Yang L, Altreuter J, Gunasti L, Weirather JL, Mak RH, Awad MM, Rodig SJ, Chen HX, Wu CJ, Monjazeb AM, Hodi FS. Durvalumab plus tremelimumab alone or in combination with low-dose or hypofractionated radiotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer refractory to previous PD(L)-1 therapy: an open-label, multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):279-291. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00658-6. Epub 2022 Jan 13. PMID: 35033226; PMCID: PMC8813905.
[8] Wolf NK, Blaj C, Picton LK, Snyder G, Zhang L, Nicolai CJ, Ndubaku CO, McWhirter SM, Garcia KC, Raulet DH. Synergy of a STING agonist and an IL-2 superkine in cancer immunotherapy against MHC I-deficient and MHC I+ tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 May 31;119(22):e2200568119. doi: 10.1073/pnas.2200568119. Epub 2022 May 19. PMID: 35588144; PMCID: PMC9295797.
[9] Barzin Y. Nabet, Mohammad S. Esfahani, Everett J. Moding, Emily G. Hamilton, Jacob J. Chabon, Hira Rizvi, Chloe B. Steen, Aadel A. Chaudhuri, Chih Long Liu, Angela B. Hui, Diego Almanza, Henning Stehr, Linda Gojenola, Rene F. Bonilla, Michael C. Jin, Young-Jun Jeon, Diane Tseng, Cailian Liu, Taha Merghoub, Joel W. Neal, Heather A. Wakelee, Sukhmani K. Padda, Kavitha J. Ramchandran, Millie Das, Andrew J. Plodkowski, Christopher Yoo, Emily L. Chen, Ryan B. Ko, Aaron M. Newman, Matthew D. Hellmann, Ash A. Alizadeh, Maximilian Diehn, Noninvasive Early Identification of Therapeutic Benefit from Immune Checkpoint Inhibition, Cell,Volume 183, Issue 2,2020,Pages 363-376.e13, ISSN 0092-8674, https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.001. (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420311429)
[10] Muik A, Garralda E, Altintas I, Gieseke F, Geva R, Ben-Ami E, Maurice-Dror C, Calvo E, LoRusso PM, Alonso G, Rodriguez-Ruiz ME, Schoedel KB, Blum JM, Sänger B, Salcedo TW, Burm SM, Stanganello E, Verzijl D, Vascotto F, Sette A, Quinkhardt J, Plantinga TS, Toker A, van den Brink EN, Fereshteh M, Diken M, Satijn D, Kreiter S, Breij ECW, Bajaj G, Lagkadinou E, Sasser K, Türeci Ö, Forssmann U, Ahmadi T, Şahin U, Jure-Kunkel M, Melero I. Preclinical Characterization and Phase I Trial Results of a Bispecific Antibody Targeting PD-L1 and 4-1BB (GEN1046) in Patients with Advanced Refractory Solid Tumors. Cancer Discov. 2022 May 2;12(5):1248-1265. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1345. PMID: 35176764.
[11] Creelan BC, Wang C, Teer JK, Toloza EM, Yao J, Kim S, Landin AM, Mullinax JE, Saller JJ, Saltos AN, Noyes DR, Montoya LB, Curry W, Pilon-Thomas SA, Chiappori AA, Tanvetyanon T, Kaye FJ, Thompson ZJ, Yoder SJ, Fang B, Koomen JM, Sarnaik AA, Chen DT, Conejo-Garcia JR, Haura EB, Antonia SJ. Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial. Nat Med. 2021 Aug;27(8):1410-1418. doi: 10.1038/s41591-021-01462-y. Epub 2021 Aug 12. PMID: 34385708; PMCID: PMC8509078.
[12] Hellmann MD, Jänne PA, Opyrchal M, Hafez N, Raez LE, Gabrilovich DI, Wang F, Trepel JB, Lee MJ, Yuno A, Lee S, Brouwer S, Sankoh S, Wang L, Tamang D, Schmidt EV, Meyers ML, Ramalingam SS, Shum E, Ordentlich P. Entinostat plus Pembrolizumab in Patients with Metastatic NSCLC Previously Treated with Anti-PD-(L)1 Therapy. Clin Cancer Res. 2021 Feb 15;27(4):1019-1028. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3305. Epub 2020 Nov 17. PMID: 33203644; PMCID: PMC7887114.
排版编辑：肿瘤资讯-橘杏
苏公网安备 32059002004080号
