据国家癌症中心统计数据显示1，中国结直肠癌发病率居所有恶性肿瘤第2位，死亡率居第4位，其发病率亦呈持续上升趋势。与此同时，结直肠癌的诊疗规范化至关重要。
在今年7月份召开的2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专委会年会上，上海交通大学附属瑞金医院张俊教授基于今年最新版CSCO指南内容，对于【转移性结肠癌治疗原则】进行了详细讲授。
【肿瘤资讯】特将内容整理如下，希望您能有所收获！
专家简历
上海交大医学院附属瑞金医院肿瘤科主任
上海消化外科研究所研究员
上海市医学领军人才、上海市优秀学术带头人
中华医学会肿瘤学分会胃癌学组副组长
中国医师协会肿瘤学分会青委副主委
中国抗癌协会肿瘤支持专委会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委副主委
中国抗癌协会（CACA）胃癌专委会常委
中国研究型医院协会精准医疗及MDT专委会副主委
上海市医师协会肿瘤分会副会长
上海市医学会肿瘤靶分子专委会候任主委
总体原则
转移性结直肠癌的总体治疗原则是根据肿瘤转移部位、数量、可切除性及预后特点，正确进行疾病分类，明确治疗目标；综合多因素考虑，指定整体治疗规划；借助多学科诊疗团队（MDT），强调多学科成员密切配合，以为肿瘤患者争取获益最大化。
初始可切除性结肠癌的治疗
初始可切除性结肠癌患者的总体治疗原则为根治性手术切除+围手术期化疗。
根据原发灶有无梗阻、穿孔等症状及转移灶，来决定是否先行原发灶切除；对于原发灶无症状的患者，根据术后复发风险评分（CPS）来决定化疗和手术治疗的优先次序；根据操作难度、手术风险、手术对疾病进程的影响，来决定原发灶/转移灶切除行同期或分期切除。
该类患者的治疗目标为R0切除，争取达到治愈的效果（图1）。
图1.可切除性结肠癌的治疗
不仅如此，对于初始可切除性肿瘤患者，若CRS评分越高，接受新辅助化疗的患者获益就越大2。
该类患者围手术期化疗应遵循以下原则：
①新辅助化疗的疗程一般限于2~3个月，且以单纯化疗（FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI）为主;
②一般不推荐使用靶向药物；
③术前、术后辅助化疗的总时长为6个月（双周方案12周期，三周方案8周期）；
④若术前未行化疗，术后推荐奥沙利铂+氟尿嘧啶类方案；若术前已行含伊立替康的化疗方案，且有效则术后可继续沿用。
初始不可切除性结肠癌的治疗
首先，在治疗之前应先明确治疗目标，再行相应治疗策略。
对于潜在可切除的肿瘤患者，则缩小肿瘤、局部处理，争取达到无疾病证据(no-evidence of disease，NED）状态；其治疗策略包括转化性化疗、手术/消融/立体定向放疗（SBRT）、术后辅助化疗。
对于无切除可能性的肿瘤患者，治疗目标则为控制疾病、尽可能延长生存；该类患者需接受姑息性化疗联合或不联合局部消融/放疗。
其次，基于全程化诊疗思路，初始不可切除性结肠癌患者诊疗的第一步是判断原发灶症状。
若原发灶存在出血、穿孔症状，则首选切除原发病灶继以全身系统治疗；若原发灶存在梗阻，则首先局部解除梗阻后行全身治疗；若原发灶无症状，则可直接行全身治疗，经评估疗效后确定是否进行局部治疗。
第二步是判断转移灶情况，如转移灶为潜在可切除的病灶，则根据基因状态和原发灶位置选择转化方案。
若为RAS/BRAF野生型且原发灶位于左半结肠的肿瘤，则优先考虑双药化疗联合EGFR单抗；若为右半结肠原发灶，则优先考虑两药化疗或三药化疗（FOLFOXIRI）联合或不联合贝伐珠单抗、两药化疗联合或不联合EGFR单抗。
若为RAS/BRAF突变型肿瘤，则优先考虑两药化疗联合或不联合贝伐珠单抗、三药联合或不联合贝伐珠单抗(图2)。
图2.不可切除结肠癌的治疗
自2019年起，三药化疗±靶向药物在转化治疗中的推荐强度得以逐步提升。CSCO指南推荐使用该疗法前先行UGT1A1酶*6、UGT1A1酶*28检测以指导用药。
晚期转移性结肠癌的姑息化疗
初始不可切除性肿瘤患者的转移灶若为不可切除性，则需根据患者体力情况、基因状态和原发灶位置进行姑息治疗。
一线姑息治疗方案
一线治疗根据患者特征、肿瘤特征及治疗特征三个方面进行考量，以决定治疗强度。
①患者特征:年龄、器官功能、PS评分、合并症；
②肿瘤特征：肿瘤负荷、基因状态（RAS、BRAF、MSI/MMR)、肿瘤生物学特征、临床症状;
③治疗特征：耐受性、社会经济学因素、生活质量。
对于高微卫星不稳定型/错配修复基因缺陷型（MSI-H/dMMR）肿瘤患者，首选帕博利珠单抗单药治疗。
针对这一点，国内与国外获批的适应症有所不同：美国药品监督管理局（FDA）批准帕博利珠单抗一线治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者3；而中国国家药品监督管理局（NMPA）则批准帕博利珠单抗单药一线治疗KRAS、NRAS 和BRAF基因均为野生型、不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者4。
由此可见，国内对于该类患者的治疗更强调肿瘤为野生型。
而对于微卫星稳定性（MSS）、低微卫星不稳定型（MSI-L)/错配修复基因完整型（pMMR）肿瘤患者，根据RAS/BRAF类型进行相应治疗（图3）。
图3.一线姑息治疗方案
在RAS野生型患者中，抗EGFR单抗（西妥昔单抗）的疗效与肿瘤部位具有明显相关性；在左侧结肠癌患者中，西妥昔单抗在客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）上均优于贝伐珠单抗；而在右侧结肠癌患者中，西妥昔单抗在ORR上可能更优，但OS却不然5。
二线及后线姑息治疗方案
若MSI-H/dMMR患者一线未使用免疫检查点抑制剂（ICI），则二线、三线姑息治疗可选PD-1/PD-L1抑制剂。目前国内后线治疗该类实体瘤患者的ICIs越来越多，如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、恩沃利单抗，以及今年刚获批的国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗、斯鲁利单抗。这五种ICIs未来可能会作为后线该类患者的优选治疗药物。
MSS、MSI-L/pMMR肿瘤患者则按照RAS/BRAF突变类型及一线化疗方案类型（奥沙利铂/伊立替康为基础的化疗）选择二线治疗方案（图4）。
图4.二线姑息治疗方案
CSCO指南建议：若一线为化疗联合贝伐珠单抗治疗，二线则可考虑更换化疗方案，继续联合贝伐珠单抗；若一线为化疗联合西妥昔单抗，则二线不推荐继续用西妥昔单抗6。
对于BRAF V600E突变患者的姑息二线治疗，推荐BRAF抑制剂+西妥昔单抗（依据BEACON研究及2022 NCCN指南）；对于转移部位广泛及肿瘤负荷较重、伴随肿瘤相关症状的患者可考虑BRAF抑制剂+西妥昔单抗+MEK抑制剂。
三线治疗药物则集中在瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102，具体因RAS/BRAF突变类型而异（图5）。 
图5.三线姑息治疗方案
术后复发转移性结肠癌患者的治疗参考初始可切除患者的治疗原则的“原发灶无症状”部分。
除了指南中推荐的治疗方式，结直肠癌治疗领域还有哪些未解决的临床问题？在评论区留下你的想法吧！
1. 国家癌症中心, 国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专家委员会. 中国原发性结直肠癌规范诊疗质量控制指标（2022版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(7):623-627
2. Ayez N, van der Stok EP, Grünhagen DJ, et al. The use of neo-adjuvant chemotherapy in patients with resectable colorectal liver metastases: Clinical risk score as possible discriminator. Eur J Surg Oncol. 2015;41(7):859-867. doi:10.1016/j.ejso.2015.04.012
3.https://mp.weixin.qq.com/s/1XshgjaHTKChHSCP_QWQ_A
4.https://mp.weixin.qq.com/s/lnCHk47_DWGukuHS7L44mQ
5.Calgb/Swog 80405: Phase III Trial of Irinotecan/5-Fu/Leucovorin (Folfiri) or Oxaliplatin/5-Fu/Leucovorin (Mfolfox6) with Bevacizumab (Bv) or Cetuximab (Cet) for Patients (Pts) with Expanded Ras Analyses Untreated Metastatic Adenocarcinoma of the Colon Or Rectum (Mcrc)，Lenz, H. et al.Annals of Oncology, Volume 25, v1
6.Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously treated with BEV plus CT: Results of a randomized phase III intergroup study (TML study).Dirk Arnold,et al.Journal of Clinical Oncology 2012 30:18_suppl,CRA3503-CRA3503
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