由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）研究。研究显示术前放疗有助于改善局部晚期食管癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者的局部控制，进而延长患者生存。而新辅助化放疗和围手术期化疗等治疗模式的优劣和患者选择需要参考多种因素。第141期十邑论坛梳理这些围手术期治疗模式证据，并介绍围手术期治疗方案优化的最新进展。
主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科
术前放疗的优势
从解剖位置来讲，食管位于纵隔中，具有丰富的淋巴引流系统，而胃位于腹膜内，血行和腹膜播散风险更高。且食管外膜为疏松结缔组织，没有真正上皮层和明显边界，而胃浆膜具有真正上皮层和疏松结缔组织，起到了屏障作用。这些解剖问题对手术完全切除造成影响。
INT 113研究证实了这一点。研究将Ⅱ/Ⅲ期食管癌患者分为手术组和术前化疗与手术组，两组的R0切除率仅为60%左右，不能实现R0切除的患者预后很差。单纯手术并进行R1切除的患者中，18例患者接受了术后放化疗，其中9例未发生临床复发，表明可以通过术后放疗挽救R1切除的患者。但这并非最佳治疗方法，应使用术前放疗降低R1切除的风险。
2019年发表的ST03研究纳入1063例GEJ和胃癌患者，随机接受围手术期ECX联合或不联合贝伐珠单抗治疗，所有患者中术后切缘阳性率为25%，而GEJ患者术后切缘阳性率为30%，与INT 113研究结果类似。这就引出了术前放化疗的问题。（图1）。研究显示49%的鳞癌患者达到了病理完全缓解（pCR），而23%的腺癌患者达到pCR。接受术前化放疗的患者R0切除率高达88%，而手术组为59%，与之前研究类似。
图1 CROSS研究设计
术前化放疗显著改善了总生存（OS），中位OS提升1倍，尽管鳞癌患者OS改善更为显著，但腺癌患者OS也有显著改善，两组的5年OS率分别是43% vs 34%（图2）。术前化放疗的患者10年OS率为36%。每周紫杉醇+卡铂化疗是一种相对低剂量强度化疗。而10年随访结果显示新辅助化放疗可使局部复发率由34%下降至14%，腹膜转移风险由14%降低至4%，血行转移由35%降低至29%，差异均具有显著性（表1），表明局部控制可明显减少复发风险，但远处转移风险并未被低剂量卡铂+紫杉醇化疗完全控制。
图2 CROSS研究5年OS率
表1 治疗失败模式
术前化疗对比术前化放疗
PORT研究评估了术前化疗和化放疗的优劣。研究将354例患者随机分配至2组，第一组术前顺铂+5-FU化疗后手术，第二组术前顺铂+5-FU化疗，之后行30 Gy放疗和EP方案化疗后手术。患者均为腺癌，主要终点为OS。
然而由于入组不佳研究提前结束。共入组126例患者，随着放疗的加入pCR率、淋巴结阴性率和R1切除率均有显著改善（表2）。3年OS从28%提升至47%，但由于样本量较小，未达到统计学显著性。5年OS HR 0.77，接近于显著性水平，而PFS HR达到显著性水平（图3）。
表2 PORT研究终点
图3 PORT研究OS
FLOT4研究是一项使用2种更现代方案的研究。716例GEJ和胃癌患者随机分为围手术期FLOT组和ECF/ECX组，两组的R0切除率分别为85% vs 78%，且FLOT组的5年OS率显著优于ECF/ECX组（图4）。
图4 FLOT4研究OS
将FLOT4研究和CROSS研究进行比较，可见二者5年OS率接近。但是研究入组患者不同，CROSS研究主要入组食管癌患者，仅22%为GEJ癌；而FLOT4研究入组患者大多数为胃癌或Siewerts 2~3型GEJ癌患者。由于胃癌患者预后好于食管癌患者，因此研究间难以进行比较。
毒性方面，CROSS研究耐受性良好，95%的患者完成了CROSS方案化疗，中性粒细胞减少发生率低；而FLOT4研究中，90%患者完成了术前FLOT方案化疗，仅46%完成了术后化疗，且中性粒细胞减少发生率更高。食管癌更多发生于老年患者，因此应考虑患者耐受性。
NEOAegis研究结果于2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告，旨在回答CROSS方案或ECF/FLOT作为围手术期治疗的问题。377例食管或GEJ腺癌患者入组，主要终点为OS非劣效性。CROSS方案改善了所有局部指标，包括pCR率、R0切除率和淋巴结阴性率，而两组OS没有显著差异（图5）。因此没有证据表明围手术期化疗劣于多模式治疗，尽管CROSS组中存在更好的肿瘤退缩。两组的并发症严重程度或术后死亡率没有显著差异，术前化放疗未带来负面影响。CROSS组极低剂量化疗可能对OS没有显著影响。
图5 NEOAegis研究OS
CheckMate 577研究着眼于术前化放疗患者术后的纳武利尤单抗辅助治疗。研究达到主要终点，纳武利尤单抗辅助治疗使无病生存期（DFS）增加1倍，这正在成为接受术前化放疗患者的新治疗标准（图6）。
图6 CheckMate 577研究DFS
食管腺癌或Siewerts 1或2型GEJ腺癌、巨大肿瘤及无法耐受FLOT方案或对FLOT方案有禁忌症的患者通常选择术前化放疗，而胃癌或Siewerts 3型GEJ癌、对放疗有禁忌症、弥漫型及印戒细胞癌患者更多选择围手术期化疗。最佳治疗方法是采用新辅助治疗后手术，之后评估病理反应。尽管有了纳武利尤单抗辅助治疗，但辅助化疗未带来显著获益，大多数患者术后无法耐受化疗。因此需要预先提供足够的全身治疗，并根据生物学进行调整。
CALGB 80803研究使用PET导向疗法，所有患者为食管或GEJ腺癌，行基线PET检查，SUV≥5的患者分为诱导FOLFOX组和卡铂/紫杉醇组，重复进行PET检查，如果SUV下降≥35%，可在放疗期间继续使用相同化疗方案；如果SUV下降＜35%，则切换至替代化疗。主要终点是将PET无反应患者的pCR率从5%提高至20%。
研究显示FOLFOX组PET反应率更高，pCR率为40.3%，PET无反应患者中，FOLFOX和卡铂/紫杉醇组的pCR率分别是18%和20%。PET无反应者的5年OS率低于有反应者，但是无显著差异（图7）。FOLFOX组PET有反应者表现最佳，5年OS率为53%，中位OS尚未达到。
图7 CALGB 80803研究OS
综上，进行诱导化疗时最好有PET阳性病灶，并考虑肿瘤位置、患者体能状态和R1切除风险。因此PET阳性、食管和Siewerts 1或2型GEJ腺癌，巨大肿块的患者，通常选择诱导化疗+化放疗，而胃癌或Siewerts 3型GEJ腺癌、对放疗有禁忌症、弥漫型或印戒细胞癌患者，通常选择围手术期化疗。PET阳性是考虑诱导化疗后放化疗与围手术期化疗的重要因素。
小结
围手术期FLOT方案解决了远处转移风险，新辅助放化疗可改善局部控制，NEOAegis研究未带来生存获益可能与每周化疗方案系统控制不足有关，纳武利尤单抗辅助治疗正在成为术前化放疗患者的标准。添加诱导化疗可提供更强的全身控制，放疗可改善局部控制，二者联合进一步改善了患者预后。PET反应可进行早期反应评估，通过个体化治疗进一步改善结局。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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