尽管过去几十年中胃癌的发病率和死亡率持续下降，胃癌仍然是全世界第五大最常见的恶性肿瘤和癌症死亡的第四大原因，且化疗的探索已经进入一个平台期，需要寻找新的治疗靶点向精准治疗的方向发展。因此，开发新靶点，并围绕新靶点的药物和诊断的开发是突破胃癌靶向治疗瓶颈的关键。2021 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会近日召开，作为全球最盛大的肿瘤学盛会之一，一些胃癌重磅研究纷纷亮相，如：双抗、DKK-1抑制剂、抗体偶联药物、FAK抑制剂、Claudin 18.2靶向CAR-T等研究，出现了百舸争流、百花齐放局面。本次邀请郑州大学第一附属医院宗红教授针对2021 ESMO上关于胃癌治疗的相关部分文献进行点评。
郑州大学第一附属医院肿瘤科副主任
医学博士 硕士研究生导师
美国弗雷德哈金森肿瘤中心访问学者
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会常务委员
中国抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专业委员会委员
河南省抗癌协会大肠癌专业委员会副主委员
郑州市医学会肿瘤专业委员会副主委
靶向HER2+双特异性抗体：ZW25联合化疗用于表达HER2的胃食管腺癌（GEA）治疗的Ⅱ期研究[1]
研究背景
大约20%的GEAs存在人表皮生长因子受体-2（HER2）过表达[2-3]
转移性HER2+的GEA发病率高且死亡率高，治疗手段有限[4]
ZW25是一种人源化、双特异性的免疫球蛋白1（IgG1）样抗体，直接作用于HER2的近膜结构域（ECD4）和二聚化结构域（ECD2）
ZW25独特的结合特性[5]：
受体聚集、内化和下调；
抑制生长因子依赖性和非依赖性肿瘤细胞增殖；
抗体依赖的细胞毒性和吞噬作用，以及补体依赖的细胞毒性。
一项在35例受试者中进行的Ⅰ期研究(NCT02892123)表明[6]，ZW25单药治疗在既往接受过多种疗法的晚期或转移性HER2表达的GEA患者中产生持续缓解并显示出良好的耐受性；确认的客观缓解率（cORR）为33%，中位缓解持续时间（DoR）为6.0个月。
研究方法
研究设计：
ZWI-ZW25-201(NCT03929666)是一项正在进行的多中心、全球、Ⅱ期的开放标签研究，旨在评估ZW25+标准一线联合化疗方案在局部晚期、无法切除或转移性的表达HER2的胃食管癌受试者（包括GEA）中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。
研究结果
于2021年7月28日从未锁定的数据库中提取数据
本研究纳入的36例GEA受试者中，19例（53%）继续接受研究治疗
受试者中，12例（33%）因疾病进展，4例（11%）因TRAE、1例（3%）由医生决定而终止治疗（均为ZW25+mFOLFOX6）
在GEA疗效可评估的人群中（定义为第1部分和第2部分中具有可测量病灶的所有HER2+受试者，N=28）
所有治疗方案的中位随访时间为6.9个月
17例（61%）受试者仍在接受ZW25治疗
研究结论
在HER2+的GEA受试者中，ZW25联合标准一线化疗表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性：所有治疗方案的cORR为75%，中位DoR为16.4个月；中位无进展生存期（PFS）为12.0个月，中位随访时间为6.9个月。
TRAE与既往关于ZW25和/或化疗方案的报道基本一致：
腹泻是整个治疗方案中观察到的最常见TRAE，可在门诊控制，并通过预防措施减轻；
未观察到严重（≥3级）输液相关反应或心脏事件。
基于上述结果，一项随机、全球Ⅲ期研究（HERIZON-GEA-01）计划于2021年开始招募，并将评估ZW25+化疗（CAPOX或FP）±PD-1抑制剂替雷利珠单抗作为局部晚期、无法切除或转移性HER2+GEA患者一线治疗的疗效。
专家点评
在中国HER2扩增/过表达在胃癌中为4%~53%[7]，在HER2+胃癌中，曲妥珠单抗证实疗效以来，拉帕替尼，帕妥珠单抗，T-DM1等抗HER2药物研究均以失败告终。Zanidatamab（ZW25）是一种靶向HER2的双特异性抗体，可以双重阻断HER2信号，增加HER2蛋白从细胞表面的结合和去除，相比于传统抗HER2治疗具有更强的抗HER2驱动肿瘤生长的作用。
2021 美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上发布的ZW25Ⅰ期研究结果显示：ZW25单药组cORR为33%，DCR为61%、中位DOR为6.0个月；ZW25+化疗组cORR为54%，DCR为79%，中位DOR为8.9个月。而本次会议上发布的ZWI-ZW25-201研究结果显示：ZW25+化疗方案作为一线治疗HER2+胃食管癌其ORR为75%，中位DOR为16.4个月，中位PFS为12.0个月，且未增加新的不良反应。但在亚组分析比较中，ZW25联合CAPOX或FP方案疗效及安全性更优，与既往针对HER2+研究相比较（见下表），ZW25+化疗方案取得了令人鼓舞的成果，显示出良好的应用前景。但由于本研究样本量相对较小，我们期待正在进行中的大样本、Ⅲ期临床研究结果。
HER2+晚期胃癌一线治疗结果汇总
靶向HER2 ADC药物：Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）在HER2+的无法切除或转移性胃癌或胃食管交界癌（GC/GEJC）患者中的Ⅱ期单臂试验的初步分析，上述患者在接受包含曲妥珠单抗的治疗方案过程中或之后疾病进展[8]
研究背景
大约20%的GC/GEJC出现HER2的过表达和/或扩增。DESTINY-Gastric01试验中，来自日本/韩国的局部晚期或转移性HER2+GC/GEJC患者接受≥2线包含曲妥珠单抗的治疗后疾病仍进展，与医生选择使用的伊立替康/紫杉醇治疗相比，HER2靶向抗体-药物偶联物T-DXd改善了这部分患者的缓解情况和总生存期。本研究报告了单臂Ⅱ期DESTINY-Gastric02试验的数据，这是首个在西方HER2+GC/GEJC患者中进行的T-DXd的二线研究。
研究方法
中心确诊为HER2+（基于曲妥珠单抗治疗后IHC3+或IHC2+/ISH+活检）的无法切除/转移性GC/GEJC且在含曲妥珠单抗一线治疗期间或之后进展的患者接受T-DXd [6.4mg/kg，静注（IV），Q3W]治疗。主要终点是根据RECIST v1.1标准通过独立审查 （IRC）评估cORR。次要终点为PFS、ICR确认的DoR和安全性。
研究结果
2019年12月至2021年4月期间，来自美国/欧盟的79例患者接受了T-DXd治疗，治疗时间中位数为4.3个月（范围：0.7~15.9个月），既往治疗的中位数为1.0（范围：1~2）。中位随访时间为5.7个月（范围0.7~15.2）。患者中位年龄为61岁（范围20~78）。cORR、中位PFS、中位DoR见下图：
治疗期间出现的不良事件（TEAE）如表所示。最常见的TEAE为恶心（66%）、呕吐（42%）和疲劳（41%）。6例（7.6%）患者出现判定的药物相关间质性肺病（5例1~2级；1例5级）。
≥15%患者的TRAE
研究结论
该研究证实，T-DXd在HER2+、无法切除或转移性GC/GEJC西方患者的二线治疗中有效且安全性可控。
2010年的ToGA研究结果表明，对于HER2+胃癌患者，曲妥珠单抗联合标准化疗方案可以显著延长患者的OS，且安全性与单纯化疗相似。目前各大指南均推荐抗HER2药物（曲妥珠单抗）作为HER2+晚期胃癌患者的一线治疗方案。一线治疗进展后，后续系统治疗选择有限。因此，晚期胃癌患者后线治疗疗效不佳，预后差，存在着巨大未被满足的临床需求。
T-DXd是一种新一代抗体药物偶联物（ADC），其与HER2受体结合后，T-DXd会破坏HER2信号通路传导并介导抗体依赖的细胞毒性反应（ADCC）。此外，结合HER2受体后，T-DXd通过内吞化进入肿瘤细胞，并在溶酶体中发生特异性剪切，释放游离的载药DXd，进而导致DNA损伤和细胞凋亡。
2021 ASCO上发布的DESTINY-Gastric01研究显示， 对于至少两次治疗失败的来自日本/韩国的HER2+GC/GEJC患者，T-DXd具有更高的抗肿瘤反应(ORR：T-DXd vs 化疗， 51% vs 14%, P<0.001)，总生存期长于化疗组（中位OS ：12.5个月vs.8.4个月），死亡风险下降41%。对比其它相关研究（见下表），T-DXd对于HER2+GC/GEJC患者二线治疗显示出较高的抗肿瘤反应，值得临床进一步期待，造福更多患者。
HER-2+晚期胃癌后线治疗结果对比
单抗DKN-01研究：DKN-01与替雷利珠单抗和化疗联合作为未经筛选的晚期GEA患者的一线治疗方案：DisTinGuish试验[9]
研究背景
Dickkopf-1（DKK1）调节Wnt信号并在免疫抑制性肿瘤微环境中发挥重要作用。作为一种DKK1中和抗体，DKN-01（D）联合抗PD-1抗体用于既往接受过治疗DKK1-high的晚期GEA患者的安全性和临床疗效已经得以证实。作者报道了D+替雷利珠单抗（T）+卡培他滨/奥沙利铂（CAPOX）作为一线方案治疗GEA患者的缓解情况和生存结局。
研究方法
D+T+CAPOX（NCT04363801）的Ⅱa期研究入组了晚期GEA患者。通过显色原位杂交RNAscope分析评估肿瘤DKK1 mRNA表达，并指定H分数（0~300）。在改良意向性治疗（mITT）人群（完成≥1个周期治疗者）中评估ORR（主要疗效目标）、DoR、DCR和PFS，并在DKK1-high组（H分数≥35）和DKK1-low组之间进行比较。
研究结果
共入组25例GEA患者。中位年龄为61岁（范围22~80）；男性19例，女性6例。17例（68%）为GEJ；8例（32%）为GC。21名患者存在RNAscope DKK1表达，12例患者（57%）DKK1-high（8例GEJ，4例GC），9例患者 （43%）DKK1-low（7例GEJ, 2例GC）。mITT人群包括 22例患者；反应可评估（RE）mITT人群为21例患者。mITT的ORR为68.2%[15例部分缓解（PR），6例疾病稳定（SD），1例未评价（NE）]，DCR 为96%；DKK1-high组mITT的ORR为90%；9例应答者中有7例仍在接受治疗；DKK1-low组mITT的ORR 为55.6%；5例应答者中有4例仍在接受治疗；未达到中位DoR 和PFS。最常见的DKN-01相关不良事件：疲劳、恶心、腹泻、中性粒细胞计数减少、血小板计数减少；≥3级DKN-01相关不良事件为（5例患者）：腹泻（1）、中性粒细胞计数减少（1）、血磷降低（1）、肺栓塞（2），其中5级不良事件为：肺栓塞（1）。
研究结论
D+T+CAPOX方案耐受性良好，作为晚期GEA患者（未使用PD-L1进行筛选）的一线治疗方案早期疗效令人振奋，初步ORR为68.2%，DCR为96%。生物标志物RE群体中的ORR 较高：DKK1-high组ORR为90%，DKK1-low组为55.6%。更新的ORR、DoR、PFS和PD-L1表达结果将进一步被报道。
已有多种标志物可以预测胃癌患者预后及药物的疗效，如HER2、PD-L1，CPS，MSI，TMB等，随着研究进展，DKK1靶点也逐渐被重视。DKK1（Dickkopf-relatedprotein1）的全称是dickkopf相关蛋白1，它具有抑制wnt信号通路的功能[10]，潜伏期活性癌细胞会利用DKK1降低表面的先天免疫感受器，逃避NK细胞的免疫监视[11]，同时DKK1也被发现确实能促进肿瘤骨转移的形成[12]。在许多种类的癌症中能够观察到该基因表达水平升高。
DKN-01是人源化单克隆抗体类药物，能够与DKK1特异性结合，并抑制其通路的信号传递。本研究中，DKN-01+替雷利珠单抗+CAPOX联合治疗胃癌和胃食管交界癌患者，接受全周期治疗的mITT的ORR达68%，尤其是DKK1高表达的患者，ORR达到了90%，显示出较高的抗肿瘤反应；同时也进一步验证DKK1表达与治疗反应相关。在Ⅰ/Ⅱ期P102/KEYNOTE-731试验中[13]，DKN-01+帕博利珠单抗治疗未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的DKK1高表达、≥2线晚期食管胃癌患者中，整体缓解率为50%，DCR 80%；PFS 22周，OS 32周，也证明了DKN-01联合PD-1抑制剂方案对于DKK1高表达患者的有效性。相信随着研究的深入，相应临床药物的成熟，胃癌患者会迎来更多的治疗机会，争取更好预后。
参考文献：
1.Presented at ESMO 2021. Abstract number 1380P.
2.Abrahao-Machado LF, et al. World J Gastroenterol. 2016;22（19）:4619-4625.
3.Van Cutsem E, et al. Gastric Cancer. 2015;18（3）:476-484.
4.Stroes CI, et al. Cancer Treat Rev. 2021;99:102249.
5.Weisser N, et al. Presented at: American Association for Cancer Research Annual Meeting; April 10-15, May 17-21, 2021. Virtual. Abstract 1005.
6.Meric-Bernstam F, et al. Presented at: American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium; January 15-17, 2021. Virtual. Abstract 164.
7.Dai X, et al. Clinicopathological features and Borrmann classification associated with HER2-positive in primary gastric cancer. Clin Exp Gastroenterol. 2019; 12: 287-294.
8.Presented at ESMO 2021. Abstract number LBA55.
9.Presented at ESMO 2021. Abstract number 1384P.
10.Jaschke N,Hofbauer L C, Göbel A, et al. Evolving functions of Dickkopf-1 in cancer andimmunity[J]. Cancer letters, 2020, 482: 1-7.
11.Malladi S,Macalinao D G, Jin X, et al. Metastatic latency and immune evasion throughautocrine inhibition of WNT[J]. Cell, 2016, 165（1）: 45-60.
12.Thudi N K,Martin C K, Murahari S, et al. Dickkopf‐1 （DKK‐1） stimulated prostate cancer growth and metastasis andinhibited bone formation in osteoblastic bone metastases[J]. The Prostate,2011, 71（6）: 615-625.
13.Samuel J. K, Johanna C. B, Victoria M V, et al. Safety, Efficacy, and Biomarker Results from a Phase Ib Study of the Anti-DKK1 Antibody DKN-01 in Combination with Pembrolizumab in Advanced Esophagogastric Cancers [J]. Mol Cancer Ther. Published OnlineFirst September 4, 2021.
苏公网安备32059002004080号
