Ph染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）是成人ALL的常见类型，目前标准治疗方案是TKIs联合化疗。但TKI+强化疗治疗方案的复发率仍较高，复发后再次接受TKI+挽救化疗疗效有限，患者面临着复发难治的困境。对于此类患者，可以采用造血干细胞移植或免疫治疗作为挽救治疗。贝林妥欧单抗是全球首个基于T细胞衔接器技术（BiTE）的双特异性抗体，对复发/难治性（R/R）ALL患者已展现出良好的疗效性和安全性。本文来自于陆军军医大学新桥医院血液病医学中心张曦教授团队的一例R/R Ph+ ALL病例，详情如下。
长江学者特聘教授
陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主 任
中国人民解放军血液病中心主 任
中国血液病专科联盟副理事长
中华医学会血液学分会常务委员、造血干细胞应用学组副组长
中国医师协会血液科医师分会常务委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常务委员
中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员
第五、六届重庆市医学会血液病专委会主任委员
主持国家、省部级课题 39 项；SCI论文 81篇，最高IF 44.5；主编/副主编 5 部；第一完成人获国家科技进步二等奖1 项，中华医学科技一等奖和重庆市科技进步一等奖、二等奖各1 项；执笔行业指南4项，参编24项；获国家发明专利 32 项
获中国肿瘤青年科学家奖、重庆市首席专家工作室和重庆市创新群体领衔专家、重庆市首席医学专家、重庆市科技创新领军人才、天府学者特聘专家、全军拔尖人才、首批陆军科技英才；JHO，Leukemia、Science Bulletin等编委和审稿专家
基本病史
一般资料：患者，39岁，女性；
既往史：2021年3月诊断“慢性甲状腺炎、甲状腺功能减退症”；
起病情况：临床表现为恶心、呕吐；
查血常规示：WBC：355.61×109/L，HGB 126g/L，PLT 147×109/L，异常细胞85%；
骨穿示：ALL，原幼淋91%；BCR-ABL P210+。
主诉：确诊急性淋巴细胞白血病11月，复发3天，于2021.9.23入院；
既往治疗
实验室检查
2021.9.18，血常规：WBC 33.66×109/L，LYMPH 1.87*109/L，NEUT 7.21*109/L，HGB 101g/L，PLT 59×109/L；
骨髓穿刺涂片示：淋巴细胞异常增生，原始及幼稚淋巴细胞比例增高，占68%；
外周血涂片：粒细胞增生减低、红细胞系增生减低、巨核细胞增生减低、AL细胞异常增生，呈弥漫性分布，其胞体偏小，浆少，染色质细；
流式细胞检测（图1）： B前体细胞表型：CD45dlm CD19+ CD34+ CD10+ CD38- CD20- CD15- CD13*33-占比NC 39.35%，为异常前体B细胞表型。
图1 流式细胞检测
PCR检测（图2）示BCR-ABL P210/ABL 202.0%,IS值 141.4%;
图2 PCR检测
影像学检查
胸部CT（图3）：肺部感染，既往肺泡灌洗液NGS：粪肠球菌、烟曲霉，经抗感染治疗好转。
院外持续口服伏立康唑，2021.9.23入院肺CT复查，肺部病灶较前有好转。
图3 胸部CT
临床诊断
Ph+ ALL-RE
肺真菌感染
慢性甲状腺炎
甲状腺功能减退症
入院治疗
停用普纳替尼；
自2021.9.25起开始贝林妥欧单抗治疗：9ug qd（d1-6）；28ug qd （d7-21）；
因患者有高白细胞血症，先期使用地塞米松进行预处理：10mg 首次用药及剂量爬坡前，后减量为5mg，2周停药。
治疗过程中血象变化（图4）示：
图4 血象变化
治疗过程中出现药物不良反应——发热、肝功异常（图5、6），遂予痰培养、左氧抗感染及谷胱甘肽+多烯磷脂酰胆碱+甘草酸二铵等方案治疗。后患者的不良反应得以有效控制。
图5 患者在治疗过程中的体温变化
图6 患者在治疗过程中的肝功能检查情况
疗效评估
2021.10.8，贝林妥欧单抗治疗14天后，骨髓涂片显示：未见原始细胞，但骨髓增生欠佳，不能评价CR，继续使用贝林妥欧单抗治疗一周；
2021.10.27，结束贝林妥欧单抗治疗后，骨髓涂片（图7）显示骨髓增生活跃，淋巴细胞形态正常。流式细胞术也未检测出白血病相关免疫表型（CD19+B细胞数少）。评价为CR且MRD-。
图7 骨髓涂片
2021.11.11 造血干细胞移植前，骨髓涂片（图8）显示骨髓增生明显活跃，淋巴细胞占32.5%，幼稚淋巴细胞比例增高，占2%；
图8 骨髓涂片
启动移植
2021.11.13，预处理方案：CLAG+Bu+Cy；
2021.11.17，移植-5d，发热，39.2℃，完善血培养，先后予舒普深、泰能联合替考拉宁抗感染，继续口服伏立康唑。后体温正常。
2021.11.22-23，干细胞回输；
现患者常规门诊随访。
陆军军医大学新桥医院血液病医学中心副主任
陆军军医大学新桥医院血液病医学中心白血病科主任
中华医学会血液学专委会感染学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会淋巴肿瘤学组委员
重庆市中西医结合细胞治疗专委会副主任委员
重庆市劳动能力鉴定医疗卫生专家
重庆市血液内科医疗质量控制中心秘书
重庆英才，创新领军人才，全国抗击新冠疫情先进个人，重庆金口碑医生， 陆军军医大优秀研究生导师，新桥医院首届杰出青年医师，获军队优秀人才岗位津贴
主要从事白血病与细胞免疫治疗的基础与临床研究。主持军队后勤重大课题子课题、国家面上、重庆市科委和卫科委重点等多项课题，以第一或通讯作者在Blood、leukemia、JHO等发表SCI论文45篇，获国家科技进步二等奖1项、中华医学科技奖一等奖1项、重庆市科技进步一等奖2项、二等奖1项，获军队医疗成果二等奖3项，中国抗癌协会科技奖三等奖1项。担任《Biomaterial》、《JHO》、《中国药房》和《检验医学与临床》等编委及审稿专家
ALL约占成人急性白血病的20%~30%[1]，费城染色体（Ph）是成人ALL最常见的染色体异常，为22号染色体长臂的BCR基因易位至9号染色体长臂上的ABL基因，形成BCR-ABL融合基因。TKI药物的出现显著改善了Ph+ ALL患者的预后，但是长期使用存在耐药问题，且出现T315I突变的患者OS更差，复发率更高。R/R Ph+ ALL的治疗仍是临床工作者需面对的一个棘手的问题。经诱导治疗取得CR后尽快进行allo-HSCT仍是目前R/R ALL的最佳治疗策略。在未取得CR的情况下，即使采取积极的allo-HSCT治疗，R/R ALL患者的疗效也不会有实质性的提高[2]。
因此对于早期复发患者应尽快桥接移植，移植前需要达到CR并清除MRD。然而，此类患者通常使用TKI和化疗应答率并不理想。新型免疫疗法的应用，包括双特异性免疫治疗药物贝林妥欧单抗和细胞免疫疗法CAR-T，为成人ALL带来了新的治疗选择。相比于CAR-T，贝林妥欧单抗安全性更高，且在使用过程中不需要制备细胞，更加便捷。
回到本文患者，本病例在1年内早期复发，如果继续使用TKI进行挽救治疗效果不佳，因此采用贝林妥欧单抗治疗达到CR且MRD清除，后续成功桥接移植，为患者提供了长期生存的希望。
病例点评
张曦教授：Ph+ ALL患者呈现老龄化、肿瘤负担重，长期预后不良的特点，TKI+强化疗对成人ph+ ALL患者的治疗效果虽然取得明显进步，但长期维持治疗易出现耐药问题。复发患者使用二代及以上TKIs治疗后仍复发患者的生存预后一般较差，患者的长期生存不理想。CD19-CD3双特异性T细胞衔接（BiTE）免疫疗法为复发ALL患者提供了一个全新的治疗方法。这种免疫疗法通过特异性结合B-ALL细胞表面的CD19和T细胞表面的CD3，激活内源性T细胞，导致CD19阳性的ALL肿瘤细胞定向裂解，从而达到清除恶性B细胞的目的。既往研究显示贝林妥欧单抗在复发或不耐受Ph+ ALL患者中具有不俗的疗效和安全性表现。
本病例是一例复发Ph+ ALL患者，自确诊后便应用TKI治疗，在治疗过程中疗效评估均为CR。但该患者在确诊11个月后发生疾病复发，并伴随着恶心呕吐等临床症状。收治我院后，给予患者贝林妥欧单抗挽救治疗，2周后复查骨穿，未见原始细胞，但骨髓增生欠佳，不能评价CR，继续使用贝林妥欧单抗治疗1周，疗效评估达CR且MRD转阴，后患者顺利行异基因造血干细胞移植。本病例展现了双特异性抗体免疫治疗在R/R Ph+ B-ALL的良好疗效和安全性，为患者桥接移植奠定了良好的基础。
[1]. 中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2021年版）.中华血液学杂志, 2021,42(9) : 705-716.
[2].王建祥. 中国复发难治急性淋巴细胞白血病的治疗概况[J]. 中国实用内科杂志, 2021, 41(4): 283-290.
排版编辑：Adam
往期回顾：
南方医科大学珠江医院精选病例分享 | 贝林妥欧单抗治疗Ph阳性CAR-T后复发B-ALL患者一例
温州医科大学附属第一医院精选病例分享｜贝林妥欧单抗治疗复发并伴有中枢神经系统白血病的ALL患者一例
哈尔滨血液病肿瘤研究所精选病例分享｜贝林妥欧单抗治疗高危ph- R/R B-ALL患者，疗效确切
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