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【大咖有料】陈文明教授：塞利尼索开辟复发难治性MM治疗新路径，为患者带来更多治疗新选择

2021年11月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，多发性骨髓瘤（MM）治疗疗效不断提高，药物选择越来越多，尽管如此，很多患者都会面临复发难治的风险。塞利尼索是目前国际上首款且唯一一款被美国FDA批准的口服型选择性核输出抑制剂化合物，在多项研究中联合其他药物能有效的治疗复发难治MM，并斩获多项指南推荐。【肿瘤资讯】特邀首都医科大学附属北京朝阳医院陈文明教授围绕MM复发原因、塞利尼索应用疗效及未来前景展开采访，详情如下。

MM复发难治的原因是什么？

陈文明教授：随着新药的应用，MM治疗效果越来越好，但目前仍不能治愈，患者最终可能仍会面临疾病的复发。谈及复发的根源，可能是多因素的。首先，一方面是现在的化疗不能彻底清除体内的肿瘤细胞，即所谓的“微小残留病”，若机体免疫功能较好，那么疾病控制时间可能会较长，但如果免疫功能不能有效的控制疾病，那么疾病将有可能逐渐进展或者复发，这是第一个因素。第二个因素是发生耐药，随着药物治疗时间和疗程数的增加，肿瘤细胞终究会出现耐药的情况。第三个因素是MM细胞，为了避免药物对其进行清除，会发生基因突变，即所谓的“克隆演化”，之后MM细胞会演化成对治疗不够敏感的细胞，最终导致疾病的复发或者进展。另一方面是肿瘤微环境。我们知道，肿瘤细胞在健康机体微环境中是不生长的，而肿瘤患者或者MM患者微环境发生了紊乱，患者免疫功能缺陷或发生紊乱，导致分泌一些改变微环境的细胞因子，促进了肿瘤细胞生长，最终导致疾病的进展或复发。总体来说，多方面的因素综合起来导致的MM进展或复发。

临床中如何克服耐药或者复发呢？我认为一方面要探寻更加敏感的治疗药物，将肿瘤细胞尽可能的彻底清除，第二个方面需要找到对耐药的肿瘤细胞有效的药物。实际上，目前都在探索小分子的靶向药物，虽然现在的免疫治疗疗效很好，但疾病发生克隆演变后，这些药物的疗效可能会很差，所以现在更多的是寻找小分子靶向药物，以期获得针对发生基因突变等遗传学异常的肿瘤细胞仍然有效的药物。

多个联合，多个选择——塞利尼索为患者对抗MM增添利器

陈文明教授：塞利尼索是一种核输出蛋白抑制剂，可使肿瘤抑制蛋白再活化。正常人的癌基因和抑癌基因是动态平衡的，而肿瘤患者的癌基因表达更强，抑癌基因表达更弱，，如果抑制这些活性基因，就有可能抑制肿瘤细胞的增殖信号，进而使肿瘤细胞发生凋亡。核输出蛋白抑制剂，正是通过结合核输出蛋白XPO1，使抑癌蛋白留在细胞核内，并可以减低胞浆内致癌蛋白水平，从而使细胞周期停滞和诱导细胞凋亡，阻止了生物学作用的发生，从而诱导细胞凋亡。因此，塞利尼索应该说是一个全新作用机制的药物，不依赖其它基因的异常，属于非特异性的抗肿瘤药物。

在复发难治性MM患者中，部分会存在多重耐药，即对现有的抗MM药物都耐药。临床研究中，塞利尼索对接受过六线、七线治疗的患者也能产生20%～30%的有效率，这就说明塞利尼索这种药物即使是治疗多重耐药的患者，也能展现出一定的疗效。为了获得更高的疗效，目前临床研究也正在探索塞利尼索与其他药物进行联合使用的应用情况。比如，塞利尼索与硼替佐米和地塞米松联合用于治疗早期复发的MM患者，可获得70%～80%的有效率，这种患者一旦获得缓解，那么其缓解时间可能会比较长。因此，未来我们可能会探索将塞利尼索应用在MM前线治疗的疗效和安全性，而不仅仅用于末线治疗。

另外，还有一些研究正在探索塞利尼索联合泊马度胺、卡非佐米、CD38单抗等药物的应用价值，并且初步结果显示这些联合均能获得不错的疗效。因此，MM患者若对蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂的方案产生耐药，那么我们可以尝试更换另外的组合方案比如塞利尼索联合蛋白酶体抑制剂如卡非佐米，或联合免疫调节剂如泊马度胺。如果未来这些药物联合也能达到60%～70%，甚至80%的有效率，那么即使患者是多重耐药的，那么也有希望获得很好的疗效。

塞利尼索治疗MM的相关方案获多个指南推荐，未来应用前景一片大好

陈文明教授：正如刚才所讲，塞利尼索目前可以与多种药物联合使用，除了蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体之外，甚至与CAR-T联合都能获得一个较好的疗效，同时安全性也较好。并且，塞利尼索应用越早，疗效可能越好。目前多个指南如美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）MM诊疗指南，欧洲血液学协会（EHA）与欧洲肿瘤内科学会（ESMO）共同发起的MM指南均推荐塞利尼索用于复发难治性MM患者的治疗。

我认为，未来的发展方向是将塞利尼索与其他药物联合使用，尤其是治疗多药耐药的患者；同时，未来不仅仅要用在复发难治性MM的治疗中，也可以尝试适应证前移，用于相对更早期甚至一线治疗中，也许能获得更好的疗效。总之，随着该药的上市以及临床应用经验的积累，塞利尼索的应用将会愈加广泛，将会为更多患者带来福音！

陈文明

主任医师，教授，医学博士，博士生导师

首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任
北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任
首都医科大学血液病学系主任
医学参考报检验医学频道编辑部主任
国际骨髓瘤工作组(IMWG)委员
亚洲骨髓瘤网(AMN)常委
中国医药教育协会血液学专业委员会主委
中国医师协会血液科医师分会委员骨髓瘤专家委员会副主任委员
中国免疫学会血液免疫分会常委
中国中西医结合学会血液病专业委员会常委骨髓瘤专家委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
中国临床肿瘤学会抗白血病联盟常委
中国抗癌协会血液肿瘤分会常委
中国老年医学学会老年肿瘤专业委员会淋巴血液肿瘤分会常委
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员
中华医学会血液分会造血干细胞移植学组成员

责任编辑：Aimee
排版编辑：Chris

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