由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。今年ASCO公布了多项晚期食管胃癌系统治疗的重磅研究，研究包括一线、二线及维持治疗，将为临床实践带来巨大启示。第105期“十邑论坛”为您详细解读这些晚期食管胃癌领域的重要研究。
主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科
RATIONALE 302：替雷利珠单抗对比化疗二线治疗晚期食管鳞癌（ESCC）的随机3期研究
（摘要号：4012）
RATIONALE 302是对比替雷利珠单抗和化疗二线治疗不可切除/转移性ESCC的全球多中心随机双盲对照3期研究。研究入组512例一线化疗进展的晚期ESCC患者，1：1随机接受免疫治疗或研究者选择化疗，主要研究终点为总生存（OS）（图1）。
图1 RATIONALE 302研究设计
结果显示和化疗相比，替雷利珠单抗可显著改善患者OS，两组中位OS分别是8.6个月 vs 6.3个月（HR 0.70，P=0.0001）。对于vCPS≥10%的患者，替雷利珠单抗获益更为明显，两组的中位OS分别是10.3个月 vs 6.8个月（HR 0.54，P=0.0006）（图2）。替雷利珠单抗组≥3级不良事件（AE）及导致停药或死亡的AE发生率均低于化疗组，没有观察到新的安全信号。
图2 OS
晚期ESCC预后较差，免疫治疗为晚期ESCC的治疗带来了新希望。KEYNOTE-181研究显示帕博利珠单抗二线治疗PD-L1阳性晚期ESCC可带来生存获益，因此获批ESCC二线治疗。ATTRACTION-3研究显示纳武利尤单抗二线治疗ESCC具有OS改善，因而纳武利尤单抗获批ESCC二线治疗。基于KENOTE-590研究结果，帕博利珠单抗联合化疗获批用于晚期ESCC一线治疗。
对比RATIONALE 302，KEYNOTE-181和ATTRACTION-3研究，可见ESCC的二线免疫治疗获益类似（表1）。RATIONALE 302研究显示和化疗相比，替雷利珠单抗二线治疗可改善ESCC患者的OS，活性及安全性和其他免疫治疗类似。PD-L1表达更高的患者获益更为明显。然而一线免疫治疗后，后线免疫治疗单药的疗效还不清楚。将来研究应评估一线免疫联合方案进展后，免疫治疗联合其他药物二线治疗的活性。
表1 晚期ESCC二线免疫治疗3期研究
KEYNOTE-811：帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER2+转移性胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的3期研究（摘要号：4013）
15%~20%的G/GEJ腺癌为HER2+，TOGA研究显示曲妥珠单抗联合化疗可使HER2免疫组化（IHC）3+或IHC 2+/荧光原位杂交（FISH）+患者的OS超过1年，奠定了曲妥珠单抗在HER2+患者中的一线标准治疗地位。
KEYNOTE-811研究纳入692例初治HER2+G/GEJ腺癌患者，随机接受帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗或安慰剂+曲妥珠单抗+化疗，首次中期分析在最早纳入的260例患者随访时间≥8.5个月时进行，主要评估客观反应率（ORR）（图3）。
图3 KEYNOTE-811研究设计
结果显示两组的ORR分别是74.4% vs 51.9%，差异具有统计学显著性（图4）。
图4 病灶变化
这是一项可以改变临床实践的研究。帕博利珠单抗的加入将ORR显著提高了22.5%，没有新的安全性问题。美国食品药品监督管理局（FDA）在2021年5月5日加速批准了帕博利珠单抗的应用。需要等待最终分析和OS数据来确认中期分析结果，并明确PD-L1表达是否和疗效相关以及一线进展后免疫治疗的作用等问题。
EXELOX：XELOX对比EOX一线治疗晚期胃癌的3期研究（摘要号：4014）
氟尿嘧啶类联合铂类二联疗法是胃食管腺癌的标准一线治疗方案。研究显示仅50%的患者可接受二线治疗，因此尽可能延长一线治疗的获益时间就格外重要。三联化疗具有活性但是毒性增大，包含蒽环类的三联疗法主要在围手术期应用，而在转移性肿瘤中蒽环类的作用还没有确立。
EXELOX入组初治进展期胃癌患者，1：1随机接受XELOX方案或EOX方案治疗，主要终点为无进展生存期（PFS）的非劣效（图5）。
图5 EXELOX研究设计
结果显示XELOX和EOX方案的PFS和OS没有显著差异，而EOX组患者的生活质量（QoL）显著劣于XELOX组（图6）。
图6 QoL
多项研究显示蒽环类药物没有为上消化道肿瘤患者带来显著获益，NCCN指南也未将蒽环类药物列入系统治疗选择。因此，EXELOX研究和之前研究一致，显示蒽环类药物不应用于进展期胃腺癌中，但是研究没有回答二联疗法和三联疗法的孰优孰劣。其他三联方案如FLOT，FOLFIRINOX，DCF等应和二联疗法进行比较，而将来的一线研究中应纳入免疫治疗。
PLATFORM：胃食管腺癌（GEA）一线铂类化疗后度伐利尤单抗维持治疗的2期研究
（摘要号：4015）
基于CheckMate 649和KEYNOTE-590等研究，抗PD-1抗体已经成为晚期GEA一线标准治疗方案。免疫治疗在PD-L1高表达患者中反应更好，而PD-L1阴性肿瘤中活性有限。GEA一线治疗后还没有标准维持治疗方案。
PLATFORM研究中，HER2-晚期GEA患者接受18~24周铂类+氟尿嘧啶化疗后，未进展的患者随机分为5组——A1：监测；A2：卡培他滨；A3：度伐利尤单抗；A4：Rucaparib；A5：卡培他滨+雷莫芦单抗（图7）。本次报告A3组数据。
图7 PLATFORM研究设计
结果显示度伐利尤单抗维持组和监测组的PFS和OS无显著差异（表2）。PD-L1表达和结局没有显著相关性。
表2 PFS和OS结果
Javelin 100研究是探索Avelumab维持治疗的研究，患者接受Avelumab维持或继续一线化疗或最佳支持治疗，研究同样是阴性结果。PLATFORM研究是第二项证实免疫单药不是合适的维持治疗策略的研究。有必要重新考虑维持治疗研究设计，包括在4~5个月化疗后停止全部化疗是否合适，4~5个月的诱导化疗是否足够，免疫维持是否应限于PD-L1阳性患者，以及免疫联合维持治疗策略。
总之，上消化道肿瘤治疗发展迅速，免疫治疗已经成为进展期HER2+和HER2-GEA和ESCC一线治疗的一部分。后线治疗需要考虑一线已经使用过免疫治疗，而化疗依旧是一线治疗的重要组成部分，需要思考治疗的优选和排兵布阵，生物标志物选择的治疗对于优化结局和最小化毒性至关重要。
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