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【中国好声音】新桥医院张曦教授团队JCI重磅发文,探索造血干细胞移植的新模式和新用途

2020年10月19日
作者:刘雨青
来源:新桥医院血液病医学中心
整理:肿瘤资讯

异基因造血干细胞移植已经公认是治愈恶性血液肿瘤的最佳手段之一,然而,它在其它疾病中的用途还有待探寻。自身免疫性疾病是机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。目前,许多疾病相继被列为自身免疫性疾病,其病程迁延,患者非常痛苦,但治愈的方法却有限。因此,探索自身免疫性疾病新的治愈方法迫在眉睫。近日新桥医院的张曦教授团队与美国City of Hope医学中心合作,在国际权威医学期刊The Journal of Clinical Investigation (中科院1区杂志,影响因子11.864),发表了单倍型造血干细胞移植治愈自身免疫性疾病的原创研究,其对于造血干细胞移植的新模式和新用途进行了探索。

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 通讯作者

               
张曦
主任医师、教授、博士(后)导师

长江学者特聘教授
陆军军医大学新桥医院全军血液病中心、中华骨髓库重庆造血干细胞移植中心、重庆市血液内科医疗质量控制中心主任
中华医学会血液学分会常务委员
中国医师协会血液科医师分会常务委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会血液学分会常务委员
重庆市医学会血液病专委会主任委员
重庆市首席医学专家
首批重庆市医学领军人才
重庆市科技创新领军人才

 第一作者

               
刘雨青
主治医师

陆军军医大学新桥医院血液病医学中心
City of Hope National Medical Center 博士后科研训练
主要研究方向:自身免疫性疾病,造血干细胞移植的免疫耐受

共同第一作者

               
王筱淇
在读博士生

陆军军医大学新桥医院血液病医学中心

导师:张曦教授
主要研究方向:血液系统恶性肿瘤的免疫治疗,造血微环境的基础与临床

研究背景及目的

Ⅰ型糖尿病是一种自身免疫性疾病,其发病基础为自身反应性T细胞攻击破坏患者胰岛β细胞,影响胰岛素分泌。本研究通过半相合造血干细胞移植在自身免疫性Ⅰ型糖尿病小鼠中诱导混合嵌合,成功纠正自身免疫活化状态,从而治愈Ⅰ型糖尿病!小鼠的临床表现及组织病理特征恢复正常,所有实验鼠(>100例)均未出现移植物抗宿主病(GVHD)相关症状。

研究表型

通过对获得治愈的小鼠进行初步分析,研究者发现与仅予以预处理药物而未接受移植的对照组相比,实验组小鼠靶器官内胰岛抗原特异性自身反应性T细胞被基本清除,其他Tcon细胞大量进入耗竭/无能的免疫耐受状态,具有免疫调节功能的Treg细胞出现明显增殖活化。

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研究机制

随后,研究者继续对其相关机制进行了更深入的探索后发现:

1. 携带半相合MHC分子的供者树突细胞(DC)进入受者胸腺,增强了对受者T细胞的阴性选择,使得大多数携带自身反应性TCR克隆的T细胞不能通过筛选,同时增加了胸腺内受者tTreg细胞的产生。

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2. 无论供者还是受者来源的Treg细胞均对维持免疫耐受状态起到非常重要的作用,但二者之间可在一定程度上相互代偿,单独清除供者或受者其中一方的Treg细胞会导致胰腺和其他组织出现炎性浸润,但程度较同时清除双方Treg明显更轻。

图片 4.png3. 外周明显增加的Treg数量除原有pTreg直接扩增及胸腺产出tTreg增加以外,很可能大量由经历过抗原刺激的抗原特异性Tcon细胞转化而来,靶器官(胰腺)中的pTreg有80%以上可能来自这一途径。

图片 7.png4. 受者经历过抗原刺激的Tcon细胞得以转化为抗原特异性Treg前体细胞依赖于受者pDC高表达PD-L1分子,当这些细胞完全不表达PD-L1时,胰腺内pTreg数量降低至正常嵌合体小鼠的1/3左右。

5. 清除供者或受者来源Treg细胞均会明显减少受者pDC比例并降低受者pDC上PD-L1表达量。

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研究结论

综上,研究者发现,在半相合混合嵌合体中,以引入携带半相合MHC分子的供者DC为起点,供受者T细胞在胸腺内共同发育,进入外周循环的T细胞能够识别双方MHC分子,相互耐受。在这一基础上,供受者Treg共同作用于受者DC,使其高表达PD-L1分子,促进受者自身反应性Tcon细胞进入耗竭/无能状态后转化为抗原特异性Treg细胞,进一步特异性抑制自身免疫反应。

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该研究首次证实了半相合混合嵌合能够完全纠正自身免疫性疾病,且其移植方案中所用的预处理药物均为临床广泛使用的药物,具有较好的应用前景。在机制探索方面,首次揭示了混合嵌合体中供受者双方Tcon、Treg、DC之间复杂的相互作用关系,也为其他自身免疫和免疫耐受相关研究,比如GVHD,提供了新的角度。

该文章发表在国际权威医学期刊 The Journal of Clinical Investigation (中科院1区杂志,影响因子11.864),第一作者为新桥医院血液病医学中心刘雨青王筱淇博士;通讯作者为新桥医院血液病医学中心主任张曦教授、美国City of Hope医学中心Arthur D. Riggs教授,、Defu Zeng教授

参考文献

Liu Yuqing,Wang Xiaoqi,Zhu Yongping et al. Haploidentical mixed chimerism cures autoimmunity in established type 1 diabetic mice. J Clin Invest, 2020, doi.org/10.1172/JCI131799.


排版编辑:Flora 

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评论
2021年03月27日
曹大平
思南万盛医院 | 普通外科
谢谢分享,继续学习。
2020年10月22日
颜昕
漳州市医院 | 乳腺外科
用途
2020年10月22日
李国君
冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科
祝贺