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【深度解析】黄慧强教授：PD-1单抗PLUS时代：恶性淋巴瘤的治疗何去何从？

2020年08月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

当前，随着研究的深入和临床的应用，以 PD-1单抗为代表的免疫治疗在血液肿瘤治疗中体现出越来越重要的应用价值。PD-1单抗具有有效、安全、简便且性价比高的优势，其单药治疗是免疫治疗的起点，联合治疗将是未来的发展方向。目前PD-1单抗的使用已由开始的单药治疗探索阶段逐渐进入联合治疗探索时代，即PD-1单抗PLUS+时代。【肿瘤资讯】特邀请中山大学肿瘤防治中心的黄慧强教授针对PD1-单抗PLUS时代PD-1单抗联合治疗现状及发展趋势等问题进行采访。

黄慧强

主任医师、教授、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心大内科副主任
CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国老年保健协会主委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主委
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

PD-1单抗单药治疗淋巴瘤的进展

黄慧强教授：目前包括淋巴瘤在内的所有肿瘤均进入了精准靶向免疫治疗时代，自2018年PD-1单抗上市后，淋巴瘤的免疫治疗模式发生了相当喜人的变化。免疫检查点抑制剂PD-1单抗治疗具有有效、安全、简便且性价比高的优势，可及性明显提高，临床使用越来越多。

目前PD-1单抗单药三线、二线甚至一线治疗霍奇金淋巴瘤（HL）的疗效相当不错。对于NK/T细胞淋巴瘤，尤其晚期、复发难治患者，疗效差，PD-1单抗对部分患者有效，部分患者可获完全缓解（CR）且有效维持时间较长。另外，PD-1单抗单药对原发纵隔大B细胞淋巴瘤、原发中枢淋巴瘤、T细胞淋巴瘤也表现出比较好的疗效。除上述类型淋巴瘤，其他类型淋巴瘤接受PD-1单抗单药治疗的效果相对较差。

PD-1单抗联合治疗淋巴瘤的策略及种类

黄慧强教授：免疫检查点抑制剂PD-1单抗的作用机理主要为刺激T细胞以克服肿瘤免疫逃逸。与在实体瘤中的疗效相比，PD-1单抗在淋巴瘤中的CR率相对较低，因此通过联合其他药物治疗，可进一步提高PD-1单抗的疗效，但联合何种药物以及如何联合目前尚无定论，因此成为当下的研究热点。

首先，PD-1单抗可联合化疗。因为化疗是淋巴瘤的基本治疗方法之一，处于基石的地位。化疗可使肿瘤细胞更易释放抗原启动免疫应答。一些化疗药物如吉西他滨可间接和直接刺激免疫细胞或使肿瘤细胞的免疫原性提高。

其次，PD-1单抗可联合放疗。放疗和PD-1单抗联合对撬动免疫的作用比化疗更强，在实肿瘤中二者联合可提高疗效。

另外，PD-1单抗可联合其他药物如表观遗传药物，基础研究结果提示PD-1单抗和表观遗传药物有协同作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂可上调PD-L1表达，提高PD-1单抗治疗疗效。PD-1单抗联合去甲基化药物地西他滨可减少T细胞耗竭，增强疗效。再者，PD-1单抗可联合来那度胺、BTK抑制剂伊布替尼和CAR-T等。但需要注意的是，不同肿瘤类型中联合方案可能不同。

HL中PD-1单抗联合治疗的选择及疗效

黄慧强教授：PD-1单抗联合其他药物治疗HL能否进一步提高疗效呢？小规模研究发现对于PD-1单药治疗不能获得CR的患者，联合ICE方案治疗后均可获CR。曾有一例患者接受PD-1单抗和ICE方案治疗均无效，二者联合使用后患者很快获得CR，且在未接受自体造血干细胞移植和异基因造血干细胞移植的情况下，目前仍在长期生存多年。另外，PD-1单抗联合AVD方案一线治疗老年HL患者，不良反应可以耐受，并且提高了疗效。国外研究发现PD-1单抗联合维布妥昔单抗（CD30单抗耦联MMAE）治疗，患者生存时间比单用PD-1单抗或CD30单抗均较长。PD-1单抗联合地西他滨治疗HL患者有效率近乎100%，且CR率较高，PD-1单抗无效患者联合地西他滨仍可获得缓解甚至CR，且缓解时间较长。部分晚期敏感复发HL患者，接受自体造血干细胞移植后仍可能复发，目前单臂研究结果提示移植后PD-1单抗维持治疗有可能提高远期生存。HL中PD-1单抗联合放疗的疗效值得去探索。其次，研究显示PD-1单抗联合GVD方案治疗原发纵隔大B细胞淋巴瘤，疗效提高，且未明显提高不良反应发生率，耐受性良好。

CAR-T治疗对部分淋巴瘤及白血病疗效显著。DLBCL患者CAR-T治疗后可获近期缓解，但总体疗效持续时间较短，可能和残留肿瘤中抑制性细胞性较强有关，目前数据显示联合PD-1单抗后可增强其疗效，CAR-T治疗后给予PD-1单抗维持治疗，细胞因子释放综合征（CRS）并未明显增加，未来需更长时间去观察细胞治疗和免疫治疗联合的远期获益和毒性。

PD-1单抗联合治疗在NK/T淋巴瘤中的疗效

黄慧强教授：我们团队在PD-1联合治疗NK/T淋巴瘤中做了一些工作。PD-1单抗单药在复发/难治NK/T细胞淋巴瘤中CR率低，有效维持时间偏短，特别对于有嗜血细胞综合征倾向的患者。

基础研究显示PD-1单抗和HDAC抑制剂西达本胺有协同作用，药物联合的临床研究需进行剂量爬坡试验，我们剂量爬坡试验结果发现信迪利单抗和西达本胺可使用标准剂量，即西达本胺每周两次，信迪利单抗200mg每三周一次，耐受性可。一例原发纵隔NK/T细胞淋巴瘤患者，肺门大肿块，多线标准治疗无效，信迪利单抗和西达本胺两个疗程后PET-CT评估发现纵隔肿块全部消除，起效之快令人兴奋。后来我们积累数据发现信迪利单抗联合西达苯胺协同作用十分明显，对50%～60%患者有效，接近50%患者可获CR，且二药组合毒性并未明显增加，毒性谱为两个药的各自毒性相加，很少患者出现强烈免疫毒性，但仍需更长时间和更多患者进一步观察疗效，目前的结果令人鼓舞。

PD-1单抗联合治疗的时机和顺序

黄慧强教授：药物联合使用的时机和顺序尚无定论。目前我们同时使用，如PD-1单抗每三周一次，同时口服化疗药物。如果患者有强烈的嗜血细胞综合征或发热，同时使用两种药物患者耐受性差，短期内发热加重，此时可联合糖皮质及激素或IL-6单抗等。

未来PD-1+X的发展趋势

黄慧强教授：PD-1单抗PLUS时代，PD-1单抗+X是很有前景的组合，但组合何种药物及如何组合目前尚无统一答案。临床中，我们对于联合治疗的使用应该保持谨慎，注意患者年龄、体能状态及不同免疫背景，警惕是否会产生强烈的不良反应，如培门冬酶联合PD-1单抗可能产生胰腺损伤或其它问题。并非所有患者均适合PD1+X模式治疗，未来需更多规范的临床研究加以证明，PD-1单抗联合其他药物在不同肿瘤及不同阶段的有效性及安全性。PD-1单抗联合靶向治疗达到chemo-free的模式，部分患者如果省去化疗、省去移植，那么对患者尤其老年患者及生长发育阶段的青少年患者可能具有重要的意义，不仅可改善无病生存，更可提高生活质量，值得大家持续关注。

责任编辑：Amiee
排版编辑：tyx

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