结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）在亚洲人群高发，近年来成为临床研究热点，中国专家近期在多个重磅杂志上发表了ENKTL的最新科研结果。尽管取得了一些研究进展，但复发/难治性ENKTL患者的临床治疗目前仍面临很大困境。研究显示，免疫治疗如PD-L1单抗在这部分患者中显示出喜人的疗效和良好的安全性，为这类患者带来了疗效突破。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授围绕“ENKTL最新进展和免疫治疗的应用”进行了采访，详情如下。
中山大学肿瘤防治中心大内科副主任
CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国老年保健协会主委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主委
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
ENKTL新进展频出
ENKTL是成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤的一种特殊亚型，亚洲人群发病率明显高于欧洲和北美人群，在我国，ENKTL为最常见的T/NK细胞淋巴瘤亚型。ENKTL发病和EB病毒感染相关，好发于年轻人，晚期侵袭性很强，甚至出现噬血细胞综合征。近期，中国专家关于ENKTL基因组、分期、预后模型等多项研究在多个重磅国际期刊先后发表，结果非常喜人，这同时代表着中国ENKTL领域的科研与临床水平获得了国际认可。
上海交通大学附属瑞金医院陈赛娟院士和赵维莅教授团队基于ENKTL患者组织样本的基因组测序、拷贝数变异和基因组测序结果，揭示出该疾病的三种不同分子亚型，并探索了不同分子亚型可能的最佳临床治疗策略，其中TSIM亚型可能对程序性细胞死亡1（PD-1）单抗更为敏感[1]。
中山大学附属肿瘤医院林桐榆教授课题组基于全国多中心ENKTL患者数据提出了全球首个独立的分期系统（CA），将患者分为：I期，病灶侵犯鼻腔或鼻咽，不伴肿瘤局部侵犯（皮肤、骨、鼻窦旁）；II期，非鼻型病变或病灶侵犯鼻腔或鼻咽，伴有局部侵犯（皮肤、骨、鼻旁窦）；III期，病灶伴有区域淋巴结侵犯； IV期，非区域淋巴结侵犯或横膈上下淋巴结侵犯或广泛播散性病灶[2]。该分期系统能更有效地预测早期ENKTL患者预后。
中国医学科学院肿瘤医院李晔雄教授课题组基于国际多中心接受以门冬酰胺酶为基础治疗的ENKTL患者数据，使用列线图修正风险模型（NRI），将包括年龄、Ann-Arbor分期、ECOG评分、原发灶广泛浸润，五个危险因素进行分组，能良好地评估患者预后[3]。
既往研究表明EB病毒感染在ENKTL发病中有重要作用，HLA-DPB1变异是ENKTL发病的危险因素之一。我参与了一项关于ENKTL多族群的全基因组关联研究，目的是明确影响ENKTL风险的新型遗传变异，其结果近日也发表在《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology）杂志上[4]。我们的研究结果揭示了炎症和免疫调节通过IL18 - IL18RAP轴和涉及HLA-DRB1的抗原递呈在ENKTL发展中的重要性，这为NKTL的发生与发展提供了新的研究思路，未来可能有助于确定ENKTL潜在的治疗靶点。另外，结合其他遗传及风险因素，我们的研究结果将有可能用于对ENKTL高危人群的分层，有助于对患者实施更具针对性的治疗。
免疫治疗助力ENKTL患者实现疗效突破
对于ENKTL患者的治疗，早期患者通过单纯放疗或化疗联合放疗，其中70%～80%的患者可获得较长生存；晚期患者治疗主要以包括移植在内的强化治疗为主，含门冬酰胺酶为基础的化疗方案是目前公认疗效较好的方案，但总体而言，化疗的疗效有限，目前，很难再进一步提高化疗的整体疗效，且毒副作用大，这一困境就迫使临床专家积极探索新的靶向及免疫治疗等方法。而对于复发/难治性ENKTL患者，临床医生常常束手无策，因为疾病凶险，进展迅速，传统治疗效果欠佳，缺乏有效的标准治疗，这部分患者的生存期极短，1年生存率不足20%[5]，治疗难度大，亟需新的治疗方法如免疫治疗、靶向治疗来打破临床中的困境，以期实现疗效上的突破，为患者预后带来新的生机。临床专家们也一直在朝着这些方向努力探索。
然而，像CD38单抗Daratumumab等靶向治疗在复发/难治性ENKTL中的临床结果却不尽人意。Daratumumab是一种人源化、抗CD38 IgG1单克隆抗体，与肿瘤细胞表达的CD38结合，通过多种免疫相关机制诱导肿瘤细胞凋亡。2019年ASH年会上发表了其单药治疗复发/难治性ENKTL的研究结果[6]。纳入的32例患者疗效评价显示，8例患者为部分缓解（PR），无患者达到完全缓解（CR），客观缓解率（ORR）为25%，中位缓解持续时间（mDOR）仅为55天，中位生存期（mOS）为130天，6个月总生存率（OS）为40%。在安全性方面，56%的患者发生3～4级不良事件，其中血液学毒性常见；63%的患者发生输注相关反应。
而对于免疫治疗，PD-1/PD-L1信号通路在癌症的免疫逃逸机制中起到关键性作用。EB病毒（EBV）感染是ENKTL的发病机制和临床特征之一，EBV感染通过上调肿瘤细胞PD-L1的表达，来介导肿瘤产生免疫逃逸。因此，从发病机制考虑，使用免疫检查点抑制剂阻断PD-1/PD-L1通路可能对ENKTL治疗有效。基于这些理论基础，专家们也逐一开展了一系列临床研究来探讨免疫治疗在ENKTL治疗中的疗效和安全性。
PD-L1单抗为复发/难治ENKTL患者带来新希望
目前有2个PD-L1已经在中国大陆批准，批准的适应证均为实体瘤，尚没有血液肿瘤适应证获批。CS1001为采用世界领先的基于转基因大鼠的完全人源单克隆抗体平台（OmniRatTM），构建产生的一种高亲和性、全人源化、全长IgG4的抗PD-L1单克隆抗体。其分子量更大、半衰期更长、有更好的体内稳定性，且无抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）/细胞直接介导细胞毒性（CDC）效应，免疫原性低、安全性好。与其他抗PD-(L)1抗体相比，CS1001具有独特的抗肿瘤作用机理。CS1001是唯一保留抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）来杀伤肿瘤细胞的抗PD-L1 单抗。因此，CS1001不但具有经典的阻断PD-1/PD-L1相互作用，增强细胞毒功能T淋巴细胞（CTL）的杀伤肿瘤能力；还能通过识别肿瘤细胞表面的PD-L1，诱导ADCP作用，进而诱导巨噬细胞直接杀灭肿瘤细胞。此外，与抗PD-1单抗不同，作为一种抗PD-L1单抗，CS1001还具有阻断PD-L1在肿瘤细胞内信号传导，进而诱导肿瘤细胞内凋亡；阻断树突状细胞上的PD-L1/CD80相互作用，从而释放CD80，并通过CD80与CD28的结合，增强CTL杀伤肿瘤细胞的能力。
基于药物结构和作用机制上的优势，CS1001目前在实体瘤以及包括霍奇金淋巴瘤（HL）在内的多种淋巴瘤中相继开展了多项临床研究。2019年美国血液学会（ASH）年会报告CS1001单药治疗复发/难治ENKTL的研究结果[7]。截至2019年10月，研究共纳入32例患者，其中30例患者已可评估疗效。结果显示，ORR达43.3%，CR达33.3%，且获得CR的患者均在持续缓解中。mDOR未达到，最长DOR为10.9+个月。1年OS率为72.4% （95% CI：52.0%～85.2%）。CR是ENKTL患者的重要预后因素，治疗后获得CR对于ENKTL患者的生存至关重要。除了疗效显著之外，CS1001单药治疗复发/难治ENKTL的安全性也较好。24例（75.0%）患者发生治疗相关的不良事件，其中3例（9.4%）发生≥3级的治疗相关不良事件，2例（6.3%）发生与药物相关的严重不良事件。5例（15.6%）患者发生免疫相关不良事件，除1例患者发生3级皮疹外，其他免疫相关不良事件均为1级。没有患者因CS1001治疗相关的不良事件死亡。
从该研究数据不难看出，CS1001治疗复发/难治ENKTL患者ORR及CR率较高，疗效维持时间较长，毒性较低，这提示PD-L1单抗CS1001对ENKTL是非常有效的治疗药物。另外，值得强调的是，这是目前阻断PD1/PD-L1通路的复发/难治ENKTL注册临床试验中第一个显示可以挽救患者生命的重要研究结果。因此，我们也希望CS1001能尽快上市，提高复发/难治性ENKTL的整体疗效，能为更多的面临治疗困境的患者带来新的生机。
1. Wei-Li Zhao, et al. Genomic and Transcriptomic Characterization of Natural Killer T Cell Lymphoma. Cancer Cell. 2020 Mar 16;37(3):403-419.e6. doi: 10.1016/j.ccell.2020.02.005.
2. Tong-Yu Lin, et al. A proposal for a new staging system for extranodal natural killer T-cell lymphoma: a multicenter study from China and Asia Lymphoma Study Group. Leukemia. 2020 Feb 17. doi: 10.1038/s41375-020-0740-1. Online ahead of print.
3. Si-Ye Chen, et al. Validation of nomogram-revised risk index and comparison with other models for extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma in the modern chemotherapy era: indication for prognostication and clinical decision-making. Leukemia. 2020 Mar 9. doi: 10.1038/s41375-020-0791-3. Online ahead of print.
4. Guo-Wang Lin, Hui-Qiang Huang, et al.Genetic risk of extranodal natural killer T-cell lymphoma: a genome-wide association study in multiple populations. Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):306-316. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30799-5. Epub 2019 Dec 23.
5. Bellei, M., et al., The outcome of peripheral T-cell lymphoma patients failing first-line therapy: a report from the prospective, International T-Cell Project. Haematologica, 2018. 103(7): p. 1191-1197.
6. Hui-Qiang Huang, et al. Daratumumab Monotherapy for Patients with Relapsed or Refractory (R/R) Natural Killer/T-Cell Lymphoma (NKTCL), Nasal Type: Updated Results from an Open-Label, Single-Arm, Multicenter Phase 2 Study. 2019, American Society of Hematology Washington, DC.
7. Hui-Qiang Huang, et al. Preliminary Results from a Multicenter, Single-Arm, Phase II Study of CS1001, an Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) Human Monoclonal Antibody (mAb), in Patients (pts) with Relapsed or Refractory Extranodal Natural Killer/T Cell Lymphoma (rr-ENKTL).2019 ASH Abstract 2833.
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