2019年9月JCO全文刊发了KRISTINE研究结果。来自约翰霍普金斯基梅尔肿瘤中心Antonio C. Wolff教授、贝斯以色列女执事医院Nadine M. Tung教授、北卡伯格肿瘤中心Lisa A. Carey教授对此做了述评，令人耳目一新。我科周济春博士对该述评做了全篇翻译解读。本期《荷论》全文刊发该述评，以飨读者。
浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤外科 副主任医师
耶鲁大学与浙江大学联合培养肿瘤学博士，耶鲁大学博士后，剑桥大学附属阿登布鲁克医院访问学者，伦敦圣乔治大学附属医院访问学者
临床方面严格按照循证原则，擅长乳腺，甲状腺，胃肠道肿瘤等常见实体瘤的个体化精准治疗。包括乳腺良恶性肿瘤微创活检，保乳根治术，改良根治术，前哨淋巴结活检，各种乳房重建术，以及乳腺癌综合诊治，甲状腺良恶性疾病的微创治疗。基础研究方面主要围绕乳腺癌内分泌耐药机制及逆转策略，乳腺癌癌前病变开展转化医学研究。
浙江省卫生高层次人才培养对象（医坛新秀）（ 2020年），浙江大学郑树医学精英奖学金获得者（ 2019年），浙江大学医学院附属邵逸夫医院优青培育人才项目（ 2018年），首届中国临床肿瘤学会（CSCO）“35 under 35”青年潜力肿瘤医生称号获得者（ 2017年）。
主持和主参与国家自然科学基金课题5项，科技部支撑项目1项及浙江省自然基金项目多项。已发表SCI论文30余篇，包括PNAS, Nature Communications, Nucleic Acids Research，Journal of Hematology & Oncology, Oncogene, EMBO Molecular Medicine等国际知名杂志，被他人引用次数超1700次， H-Index 17 。
JCO关于KRISTINE研究的述评
HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的启示--基于KRISTINE研究3年随访结果的解读 （编译）
原文出处：Journal of Clinical Oncology 37, no. 25 (September 01, 2019) 2189-2192.
DOI: 10.1200/JCO.19.01159
既往二十年乳腺癌患者的预后得到极大改善。新药物的不断涌现是其主要原因。在患者预后改善的同时，高昂的医药负担，药物毒性以及部分患者的过度治疗也引起了医药领域的广泛关注。面对这一情况，我们必须深入思考既往的乳腺癌研究，合理利用已有的证据，采用更为个体化的局部和系统性治疗方案。降阶梯治疗的临床试验开展极其困难：非劣效试验设计的复杂性，临床试验资助资金来源困难及人类本性（行为经济学家发现人们对减少药物治疗的负面感觉比对增加类似药物的正面感觉更强烈）。上述这些原因的存在使乳腺癌领域开展精准治疗临床试验（如对标准治疗方案的降阶梯治疗）远比综合治疗临床试验（升阶梯）困难。
如何进一步优化治疗方案对HER2阳性乳腺癌患者尤其重要。在既往无HER2靶向治疗时代，这一亚型患者的预后在所有乳腺癌人群中最差。随着辅助曲妥珠单抗，双靶以及序贯靶向治疗的出现，HER2阳性乳腺癌患者的预后得到极大改善。但是，如何确保新的标准方案对患者而言不是简单的统计学显著差异而是真正具有临床意义是我们必须面对的挑战。比如，2017年美国FDA批准在曲妥珠单抗+化疗的基础上增加帕妥珠单抗，就是基于APHINITY研究结果（3年iDFS从93%提高到94%）。APHINITY研究结果具有显著统计学差异，但不得不承认其总体人群获益较小。
将来针对HER2阳性乳腺癌个体化治疗的临床试验需要风险筛查工具，对复发转移风险较低的患者纳入降阶梯治疗研究，对于复发转移风险较高的患者优先纳入新兴治疗方案研究。基于解剖学分期，筛查复发风险较低的HER2阳性乳腺癌患者进行降阶梯治疗，单臂的APT研究（辅助紫杉醇联合曲妥珠单抗）提示I期乳腺癌患者7年DFS达到93%，OS达到95%。近期发表的KATHERINE研究纳入了高复发风险的HER2阳性乳腺癌患者，即新辅助治疗（化疗联合曲妥珠单抗，部分同时联合帕妥珠单抗）未达到pCR的患者。该研究提示辅助治疗阶段加入T-DM1升阶梯治疗可有效提高3年iDFS，从77%提高到88%。这一研究再次提示HER2阳性乳腺癌新辅助治疗未达pCR可以作为临床试验和临床研究筛查高危患者的有效工具。
HER2阳性乳腺癌对新辅助治疗的反应可以作为复发风险筛查的可靠指标。由于具有肿瘤降期，优化手术治疗策略，治疗后的pCR作为预后指标等特点，新辅助治疗逐步成为部分HER2阳性乳腺癌标准治疗方案。基于pCR可作为预测患者最终预后的中介指标，目前新辅助治疗可作为研究平台，进行药物体内疗效评价和高效地开展针对特定亚群乳腺癌患者的小样本临床试验。新辅助治疗研究平台在假定短期反应可以预测长期预后的前提上，加快了从小样本II期探索性临床试验向大型III期确定性随机临床试验转化的进程。
乳腺癌新辅助研究领域一个具有深远影响的例子是2013年美国FDA很大程度上基于NeoSphere研究结果（新辅助多西他赛联合曲妥珠单抗的基础上增加帕妥珠单抗，将pCR率从29%提高至46%）加快批准帕妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗。但是，NeoSphere研究，以及其他双靶向HER2的研究对乳腺癌领域可以成为“警世故事”（cautionary tale）。多个新辅助II 期到III期的临床试验研究在曲妥珠单抗联合化疗的基础上增加拉帕替尼或帕妥珠单抗显示较高的pCR率，但是在后续的双靶辅助治疗研究中未达到预期的临床获益。尽管APHINITY 研究在辅助治疗阶段显示曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗达到了统计学目标，但ALTTO研究（曲妥珠单抗联合拉帕替尼）并未取得阳性结果 。此外，就临床实践而言两个临床试验中所展示的临床获益均较小，临床意义值得商榷。尽管可以对pCR率的绝对差值进行更为复杂的模型计算以达到预测具有真正临床意义的预后改善，但实际上，将新辅助治疗后pCR作为最终预后的替代指标，研究新的治疗方案以期豁免大型辅助临床试验的策略目前尚不可行。
但是，多个新辅助试验已经提示小部分HER2阳性乳腺癌患者单纯接受靶向药物即可达到pCR。在NeoSphere研究中,随机接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的患者，大约17%的患者达到pCR，pCR率明显低于联合化疗组。尽管如此，这一研究提示部分患者可从单纯HER2靶向治疗中获益。上述结果也在其他研究中得到验证，如TBCRC 006,TBCRC 023, TBCRC 026和PAMELA 等研究显示单纯接受靶向治疗（曲妥珠联合拉帕替尼或帕妥珠单抗）pCR率可达到17%到34%不等，雌激素受体阴性组较雌激素阳性组pCR率高。我们当前所面对的挑战是确定pCR本身在何种程度上与更好的预后相关，而不管是用何种治疗方式达到的pCR。
KRISTINE研究报道了3年随访的次要研究终点结果，包括药物疗效，安全性和患者报告结果。KRISTINE 研究是一项 III 期随机对照临床试验，纳入了中心确认的HER2阳性，临床分期II - III 期可手术乳腺癌患者（肿瘤大小大于2cm），随机分为T-DM1联合帕妥珠单抗 (T-DM1+P) 组和多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 (TCHP)组。先前发表的该研究的主要观察终点被认为是阴性结果，T-DM1+P 组pCR显著低于TCHP (44% v 56%)。此外T-DM1+P 组7%患者在新辅助治疗期间出现疾病进展，而TCHP组无此类情况出现。近期发表的KRISTINE研究的次要观察终点包括3年无事件生存EFS（纳入所有入组患者) 和iDFS（完成6周期新辅助治疗后接受手术治疗的患者）。新辅助达到pCR的患者继续接受与新辅助治疗相同的靶向治疗方案（T-DM1+P或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗）。T-DM1+P组新辅助治疗后肿瘤残留大于1cm或淋巴结转移，或两者皆有的患者鼓励接受化疗。T-DM1+P组中24%的患者接受了术后辅助化疗，其中包括未达到pCR患者中的33%（41/124）和达到pCR患者中的9%（9/99）。
从这一报道中给我们有一些重要的提示。首先，更多的患者在接受T-DM1+P 新辅助治疗期间出现疾病进展(7%)，而TCHP组未发现这一现象（0%）。由于EFS统计时纳入所有入组患者，上述结果直接导致了T-DM1+P组更低的3年EFS。其次，在新辅助治疗阶段T-DM1+P组3级及以上不良事件发生率较低，但是在辅助治疗阶段，T-DM1+P组观察到更多的毒性反应，辅助化疗可以解释部分原因，KATHERINE研究观察到T-DM1毒性累积效应。KRISTINE研究的辅助阶段，与单纯曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组相比，T-DM1+P组发生更多的3级及以上不良事件（24% vs 9%），以及更多治疗终止事件 （18% vs 4%）。
而该研究最值得思考的发现：尽管在EFS 方面T-DM1+P 组较TCHP组低 (83% vs 94%), 但两组在iDFS（排除新辅助治疗期间出现进展的患者）方面取得相似结果 (93% vs 92%)，可信区间较宽 (hazard ratio, 1.11; 95% CI, 0.52 to 2.40)。尤其需要指出的，不管接受何种治疗，达到pCR的患者预后极佳，3年iDFS接近97%。两组中达到pCR的223 例患者，仅5例患者出现疾病复发，T-DM1+P 组3例 (2例CNS，1例非CNS远处转移)TCHP组2例(均为CNS)。尽管非常鼓舞人心，解读这些预后数据时需要非常谨慎，因为不管是EFS还是iDFS均为KRISTINE研究的描述性次要观察终点，未进行假设检验。
KRISTINE研究的3年随访结果结果进一步强化了新辅助治疗可以作为临床实践中风险分层以及开发HER2阳性乳腺癌新疗法的研究平台。众所周知，患者新辅助治疗后的病理反应可作为患者的生存结局的预后指标。正如KATHERINE研究提示新辅助策略的临床实用性可用于筛选non-pCR（新辅助治疗后仍有疾病残留）的患者人群，这些患者可从辅助治疗的升阶梯治疗得到生存获益。KRISTINE研究的次要观察终点结果表明，免除传统化疗（T-DM1+P）的情况下达到pCR的患者的复发风险较低。基于此，新辅助治疗后的病理反应可以用作功能性生物标志物（functional biomarker），通过该指标可以筛选出临床II期或III期疾病的患者，这些患者可能可免除传统化疗（降阶梯治疗）。我们当前面临的挑战仍然是如何确定哪些患者最可能从接受毒性较低的新辅助治疗中获得pCR，并且获得较好的预后。
不管是在临床研究还是在临床实践过程中，需要格外仔细，严谨的多学科讨论是必须的。综上所述，KRISTINE研究，KATHERINE研究和类似的临床试验表明，HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗方案应该依据Goldilocks策略--既不多也不少的原则--现在进一步利用这一策略正当其时。尽管未得到其他研究验证，KRISTINE试验结果已提示新辅助治疗达到pCR的患者预后均较好，而不论通过何种方式实现。基于此，临床治疗的目标应该是用毒性最小的新辅助治疗方案实现pCR。但我们也要看到，单纯靶向药物，比如曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗，对于未筛选的HER2阳性乳腺癌获得的pCR率相对较低。T-DM1+P等方案可得到相对更高的pCR率；但是，与仅使用一种化疗药物的方案（如NeoSphere，NeoALTTO和CALGB 40601.）相比，T-DM1+P在新辅助阶段的有较高的疾病进展发生率。因此，仔细评估HER2的状态，并纳入其他生物标志物进行评估将有助于新辅助T-DM1+P方案最适患者的筛选。
当前，HER2阳性临床I 期乳腺癌患者应推荐外科手术，术后辅助方案采用APT研究单药紫杉醇联合曲妥珠单抗辅助治疗。根据KATHERINE试验的结果，应为患有II-III期乳腺癌患者采用化疗联合抗HER2单靶或双靶新辅助治疗，新辅助治疗后non-pCR患者给予T-DM1强化辅助治疗。最后，尽KRISTINE研究的结果令人鼓舞，但在临床实践尚不能将pCR作为降阶梯治疗的标志，尤其是新辅助T-DM1+P方案达到的pCR。尽管如此，这显然是一个有价值的研究方向，必须开始着手以pCR和其他标记为指导的降阶梯临床试验。
将来，早期HER2阳性乳腺癌的个体化治疗将成为常态，包括预测哪些患者最可能通过较少的治疗获得pCR。例如内在亚型，免疫激活标记，HER2表达水平和异质性，以及开展新辅助治疗后评估，如功能成像和cfDNA，将进一步完善根据病理反应分级评估新辅助治疗反应。下一步研究方向应该是确认KRISTINE试验的意义，即采用HER2靶向方案联合较少或免除标准化疗（如T-DM1+P方案）达到pCR的患者的生存结局与采用靶向疗法加联合化疗实现pCR患者的预后结局一致。
苏公网安备32059002004080号
