近年来，随着新药或新治疗方案不断涌现，淋巴瘤的远期生存得到明显的提高。为了使淋巴瘤专科医生及时、快速和高效地掌握淋巴瘤领域最关键的新进展，【肿瘤资讯】特邀中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授淋巴瘤团队重磅推出【黄慧强 | 淋巴瘤】专栏，欢迎订阅。每月1期，慧强教授与您不见不散！
中山大学附属肿瘤医院大内科副主任
中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主任委员
CSCO中国淋巴瘤联盟副主席
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主委
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
毕业于北京大学毕业于北京大学临床医学八年制，现就职于中山大学肿瘤防治中心内科
主攻恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤的内科治疗
现任广东省胸部疾病学会肿瘤急危重症专业委员会 委员
广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组 秘书
2019 CSCO全国35岁以下最具潜力青年肿瘤医生
NO1. 《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）Polatuzumab Vedotin 治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤：GO29365 Ib/II期研究的结果
Laurie H. Sehn et al (BC Cancer Centre, Vancouver, BC, Canada)
目的
无法进行移植治疗的复发/难治（R/R）DLBCL患者远期生存差，治疗方案有限。Polatuzumab Vedotin是一个靶向CD79b（一个B细胞受体复合物β链）的靶向抗体藕连复合物。
研究方法
一个单臂队列研究评估Polatuzumab Vedotin和苯达莫司汀、阿托珠单抗（pola-BG）联合应用的安全性及有效性。随机对照试验比较Polatuzumab Vedotin+苯达莫司汀+利妥昔单抗（pola-BR）方案和苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）方案用于R/R DLBCL患者的疗效差异（主要研究终点：治疗结束时独立审查委员会（IRC）评估的完全缓解（CR）率）。采用Kaplan-Meier和Cox回归分析缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）时间、总生存（OS）时间。
结果
Pola-BG和Pola-BR方案的安全性可以接受。在Ib/II期队列研究中（N=27）pola-BG方案的CR率是29.6%，中位OS 10.8个月（中位随访期，27.0个月）。在pola-BR对比BR的随机对照队列研究中（n=80，每组40），pola-BR组的患者有更高的CR率 (40.0% v 17.5%; P = 0.026) ，更长的PFS (中位数, 9.5 v 3.7 月; 风险比[HR], 0.36, 95% CI, 0.21-0.63; P <001) 和更长的OS (中位数, 12.4 v 4.7 月; HR, 0.42; 95% CI, 0.24 -0.75; P = 0.002; 中位随访期, 22.3月)。与BR组相比，pola-BR组的患者3～4级中性粒细胞减少症(46.2% v 33.3%)、贫血(28.2% v 17.9%)、血小板减少(41% v 23.1%)的发生率更高，3-4级感染的发生率相近(23.1% v 20.5%)。Polatuzumab Vedotin相关的外周神经毒性（43.6%的患者出现）大部分都是1-2级，并且可以被妥善处理。
结论
与BR方案相比， Polatuzumab Vedotin+BR方案治疗不适合移植的R/R DLBCL患者，能够显著提高CR率，并降低58%的死亡风险。
图1 整体有效率、DOR、PFS、OS
图2 A：独立审查委员会评估的PFS情况；B：侦查员评估的PFS情况；C：OS情况
J Clin Oncol 37. © 2019 by American Society of Clinical Oncology. Doi: https://doi.org/10.1200/JCO.19.00172 [Epub 2019 Nov 6]
N02.《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）Pembrolizumab 应用于治疗复发/难治的原发纵膈大B细胞淋巴瘤：KEYNOTE Ib/II期研究的结果
Philippe Armand et al ( Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA,USA )
目的
复发/难治的原发纵膈大B细胞淋巴瘤(rrPMBCL)患者预后差，治疗需求亟待满足。因为PMBCL与染色体9p24上的基因变异及PD-L1的过表达有关，我们推测它对PD-1阻断剂是敏感的。
研究方法
在KEYNOTE-013 Ib期和KEYNOTE-170 II期试验中，给予成年rrPMBCL 患者Pembrolizumab单药治疗，直到用药满两年或出现疾病进展（PD）、不能耐受的毒性。Ib期试验的主要研究终点是安全性和客观缓解率（ORR）； II期试验的主要研究终点是ORR，次要研究终点包括持续缓解时间（DOR）、无进展生存（PFS）时间、总生存（OS）时间和安全性，探索性研究终点包括生物标志物与Pembrolizumab抗肿瘤活性之间的相关性。
结果
Ib期试验入组21名患者，ORR是48%（7人达到完全缓解（CR），33%），II期试验入组53名患者，ORR是45%（7人CR，13%）。中位随访时间Ib期试验是29.1个月，II期试验是12.5个月，两个试验的中位DOR均未到达。患者获得CR后均未出现PD，其中两名患者服药满两年后（停药）CR仍维持了1年以上。Ib期、II期试验中分别有24%和23%的患者出现治疗相关的不良事件。没有发生治疗相关的死亡。对42名可评估PD-L1水平的患者进行分析，9p24基因异常的程度与PD-L1的表达相关，PD-L1的表达与PFS显著相关。
结论
Pembrolizumab用于rrPMBCL的缓解率高、缓解持续时间长、安全性高。
图1 整体有效率
图2 PFS和OS情况
图 3 瀑布图
图4 依据PD-L1 H评分进行PFS亚组分析。（PD-L1 H评分0：不表达；1-99：低表达；100+：高表达，对应大约50%的PD-L1阳性率）
J Clin Oncol 37. © 2019 by American Society of Clinical Oncology. Doi: https://doi.org/10.1200/JCO.19.01389 [Epub 2019 Oct 14]
NO3.《血液》（Blood）Ublituximab和Umbralisib治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病
Matthew Lunning, et.al (Fred and Pamela Buffett Cancer Center at the University of Nebraska Medical Center, United States)
摘要
靶向CD20和PI3K（磷酸肌醇3激酶）可能是治疗B细胞恶性肿瘤的一种有效策略。此项I / Ib期研究中评估了新一代化合物PI3K-δ抑制剂umbralisib联用抗CD20单克隆抗体（U2）ublituximab在治疗慢性淋巴细胞性淋巴瘤（CLL）或非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的安全性。I期的剂量爬坡使用3 + 3设计，以建立最大耐受剂量（MTD）。在这部分研究中，静注ublituximab（NHL患者剂量为900 mg; CLL患者剂量为600 mg或900 mg）12个周期。在I期的剂量爬坡部分，患者服用Umbralisib的剂量从800 mg/d/次或1200 mg/d/次（标准制剂），或400 mg至1200 mg（微粉化制剂）；在Ib的剂量爬坡，为800 mg至1200 mg，直到进展，毒性或研究移除。CLL或NHL队列均未达到MTD，只观察到一例剂量限制性毒性。使用U2时的≥3级腹泻（8％），肺炎（8％）或肝毒性（4％）发生率低。13％的因治疗不良事件而停药，15％的减少umbralisib剂量。患者的总反应率为46％，完全缓解率为17％。中位缓解期为20个月（95％CI：11.3，未到达）。U2具有良好的耐受性，在Umbralisib的单药治疗上未观察到新的安全信号。这种组合初见成效，但需要进一步研究。该研究已在www.ClinicalTrials.gov（NCT02006485）上注册。
Blood First Edition Paper, prepublished online September 26, 2019; DOI 10.1182/blood.2019002118
NO4.《血液》（Blood）Pembrolizumab治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤: KEYNOTE-087 2年随访结果
Robert Chen, et al. (City of Hope National Medical Center, United States)
摘要
PD-1受体抑制剂被推荐用于复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤(RRcHL)患者。然而，其反应的持久性仍有待确定。本研究对II期KEYNOTE-087 (NCT02453594)研究中使用过pembrolizumab的3组210名HL患者进行了2年随访分析，中位随访时间为27.6个月，采用盲法、独立、由中心评价的客观应答率(ORR)为71.9% (95% CI, 65.3～77.9)，完全缓解率(CRR)为27.6%，部分缓解率为44.3%。各个队列缓解率如下：队列1：ORR: 76.8%；CRR：26.1%；第2组：ORR：66.7%；CRR：25.9%；队列3：ORR：73.3%；CRR：31.7%。所有患者中位有效维持时间为16.5个月(范围0.0+至27.0+；[+，末次评估无进展性疾病]) ；1组为22.1个月，2组为11.1个月，3组为24.4个月。所有CR患者均未达到中位无进展生存期，PR患者为13.8个月(95% CI, 12.0～22.1)，SD患者为10.9个月(95% CI, 5.6～11.1)。所有患者或任何队列的中位总生存率均未达到。153例(72.9%)患者发生各级治疗相关不良事件(TRAEs)；在25例(11.9%)发生3/4级不良反应的患者中，最常见的是中性粒细胞减少(5例[2.4%])和腹泻(3例[1.4%])；无毒副作用相关死亡发生。TRAEs导致14例(6.7%)患者停药。
结果证实了在复发难治cHL中，不管先前的治疗包括化疗耐药的cHL，pembrolizumab单药治疗具有较高的抗肿瘤活性，以及较长的有效维持生计和可控的安全性。
表一：盲法、独立、中心审查委员会评定的最佳疗效
图一：Kaplan-Meier计算反应持续时间 (队列中反应者)
图二：根据Kaplan-Meier计算无进展生存期。队列中所有患者 (A)，完全或部分缓解的患者(B)，队列1 (C)，队列2 (D)和队列3 (E)。
https://ashpublications.org/blood/article-lookup/doi/10.1182/blood.2019000324
NO5.《血液》（Blood）SWOG S0816研究5年随访数据：III/IV期霍奇金淋巴瘤中PET指导治疗选择的价值和局限性
Deborah M. Stephens et al. （University of Utah, United States）
背景和方法
在S0816研究 (NCT00822120)，进展期霍奇金淋巴瘤（HL）患者接受PET指导治疗后表现出优异的2年无进展生存率（PFS）。患者先接受2周期ABVD方案治疗，随后进行PET疗效评估，2周期后PET（PET2）评效达CR（Deauville评分≤3）的患者继续接受4周期ABVD方案，PET2评效未达CR（Deauville评分＞3）的患者转为eBEACOPP方案治疗6周期。本次将报道S0816研究的5年随访数据。
结果
总计336例患者纳入分析。PET2阴性和阳性分别占82%和18%，全部患者、PET2阴性和PET2阳性患者的预估5年PFS分别为74%(95%CI:69%～79%)、76% (95%CI:70～81%)和66% (95% CI:52～76%)，全部患者的预估5年OS为94% (95%CI:91%～96%)。接受eBEACOPP和ABVD治疗发生第二肿瘤的患者分别有7例（14%）和6例 (2%) (P=0.001)。本研究中的HL患者远期OS较高，但约25%的PET2阴性患者发生复发，提示一线ABVD方案以及PET2阴性预后价值的局限性。接受eBEACOPP的PET2阳性患者获得了较好的PFS，但与历史对照相比其第二肿瘤的发生率更高。
结论
本研究表明了临床研究远期随访的重要性，需要更加高效、低毒的方法治疗进展期霍奇金淋巴瘤患者。
图A、B、C：全部患者、PET2阴性、PET2阳性患者的PFS
图D 全部患者的OS
https://ashpublications.org/blood/article-abstract/134/15/1238/374463/Five-year-follow-up-of-SWOG-S0816-limitations-and?redirectedFrom=fulltext
NO6.《血液》（Blood）合并惰性淋巴瘤的初治弥漫大B淋巴瘤临床治疗随访结局
Grzegorz S. Nowakowski et al. ( Division of Hematology, Mayo Clinic, United States)
背景
大约10%~15%的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者在最初诊断时伴发惰性淋巴瘤，在利妥昔单抗时代，这部分病人的临床结局尚未完全明确。
方法
本研究前瞻性地对1324例接受免疫化疗的新诊断DLBCL患者进行随访，明确了DLBCL伴发惰性淋巴瘤的发生率、临床特征和远期随访结局。
结果
伴发滤泡性淋巴瘤(FL)的DLBCL患者(n=109, 8.2%)相较未伴发惰性淋巴瘤的DLBCL患者(n=1,153, 87.1%)，有更低比例LDH升高(36% vs 58%, P<0.01)、更低IPI评分(P<0.01)且主要为GCB亚型(93% vs 62%, P<0.01)；伴发其他惰性淋巴瘤的DLBCL患者(n=62, 4.7%) III-IV期比例较高(92% vs 62%, P<0.01)并且有更高IPI评分(P=0.09)和更高非GCB亚型比例(52% vs 38%, P=0.06)的趋势。
在校正IPI评分后，伴发FL的DLBCL相较未伴发惰性淋巴瘤的DLBCL有相似的EFS(HR=0.95, 95% CI 0.71~1.27)和更优OS的趋势(HR=0.75, 95% CI 0.52~1.09)，但与未伴发惰性淋巴瘤的GCB亚型DLBCL相比，EFS(HR=1.00, 95% C 0.73~1.36)和OS(HR=0.84, 95% CI 0.56~1.23)几乎相同。伴发其他惰性淋巴瘤的DLBCL相较未伴发惰性淋巴瘤的DLBCL的EFS (HR=1.19, 95% CI 0.86~1.66)和OS (HR=1.09, 95% CI 0.74~1.60)无明显差异。
结论
伴发FL的DLBCL患者主要为GCB亚型，临床治疗随访结果与GCB亚型的DLBCL患者相似。伴发其他惰性淋巴瘤的DLBCL与未伴发惰性淋巴瘤的DLBCL患者临床结局也相似。因此，这部分患者不应被DLBCL临床试验排除。
图一、未伴发惰性淋巴瘤、伴发FL和伴发其他惰性淋巴瘤的DLBCL患者的EFS和OS
我是图注
https://ashpublications.org/blood/article/134/16/1289/374928/Impact-of-concurrent-indolent-lymphoma-on-the?searchresult=1
NO7.《血液》（Blood）自体移植后CD19-CAR-T细胞治疗低风险复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤
Craig Sauter et al. (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, United States)
摘 要
大剂量化疗后自体干细胞移植（HDT-ASCT）是复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（rel/ref-DLBCL）的标准治疗。仅50%患者能用该方法治愈。该研究旨在探讨HDT-ASCT治疗后CD19 CAR-T细胞治疗是否能够进一步提高无进展生存（PFS）。
该研究纳入对挽救化疗敏感的低风险rel/ref侵袭性B-NHL患者：（1）FDG-PET（+）或（2）骨髓累及。患者接受BEAM预处理条件下的HDT-ASCT，移植后第2天和第3天予以19-28z CAR-T细胞治疗。
研究共纳入15例患者，在两种剂量水平（5 x106和 1 x107 19-28z CAR-T/kg）下都观察到剂量限制性毒性。10例患者出现CAR-T细胞诱导的神经毒性和/或细胞因子释放综合征（CRS），与之相关的是CART细胞持久性增加（P＝0.05），而不是CART细胞峰值扩增。血清IFN-γ升高（P＜0.001）和IL-10（P＝0.07）可能与毒性有关。2年PFS为30%（95%CI:20-70%）。两名疾病进展（POD）患者再次活检为CD19（-）。接受幼稚样（CD45RA+CCR7+）减少的CD4+和CD8+CAR T细胞治疗的受试者表现出较高PFS（分别为p=0.02和0.04）。CAR-T细胞扩增峰值、持续性或细胞因子变化与PFS无相关性。
HDT-ASCT后19-28z CAR T细胞治疗与可逆性神经毒性和CRS的高发病率相关。在HDT-ASCT之后，CD4+和CD8+效应细胞可改善疾病控制情况，表型选择和/或多重灌注可能是下一个临床研究的重点。本研究注册于www.clinicaltrials.gov as #NCT01840566。
图一、受试者的无进展生存期（PFS）
中位随访24个月（12-37个月），HDT-ASCT后19-28z CAR-T细胞治疗1年和2年PFS分别为40%（95%CI 20-70%）和30%（95%ci20-70%）
https://ashpublications.org/blood/article-abstract/134/7/626/260726/CD19-CAR-T-cells-following-autologous?redirectedFrom=fulltext
NO8.《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）PET-CT指导早期预后良好霍奇金淋巴瘤的治疗：德国霍奇金淋巴瘤研究小组HD16研究最终结果报道
Michael Fuchs et al. (German Hodgkin Study Group, Center for Integrated Oncology Aachen Bonn Cologne Duesseldorf, University of Cologne, Cologne, Germany University of Cologne, Cologne, Germany )
目的
2个周期ABVD方案的化疗联合局部放疗的综合治疗（CMT）目前是早期霍奇金淋巴瘤（HL）患者的标准治疗。然而，放疗的必要性是具有争议性的话题之一。正电子发射断层扫描（PET）可以识别疾病低风险患者，2个周期ABVD方案化疗后进行PET检查（PET-2）可能有助于预测患者预后并指导治疗。
研究方法
德国霍奇金研究小组（GHSG）进行了一项III期随机试验，2009年11月至2015年12月，18~75岁新诊断为早期HL的患者入组，随机分配接受2个周期ABVD方案化疗序贯20Gy放疗（CMT组），或使用PET指导治疗，即PET-2阴性（Deauville评分<3）后省略放疗（ABVD组）。研究的主要终点为PFS，次要终点为总生存期（OS）、PET-2阴性率和SMNs的发病率。
研究结果
2009年11月至2015年12月，共招募1150名患者。中位随访时间为45个月。
在628例PET-2阴性的患者中，接受CMT治疗的患者的5年PFS为93.4％，接受ABVD治疗的患者的5年PFS为86.1％，两组相差7.3％（95％CI 1.6％~13.0％）。CMT组的5年总生存率为98.1％，ABVD组为98.4％。在693名接受CMT治疗的患者中，PET-2阴性患者的5年PFS为93.2％，PET-2阳性患者的5年PFS为88.4％。当使用Deauville评分为4作为PET-2阳性的临界值时差异更为明显，5年PFS分别为93.1％和80.9％。
结论
GHSG HD16研究结果表明，在2个周期ABVD方案化疗后进行PET检查可以识别出治疗失败风险高的患者。但是与CMT相比，PET指导省略后续放疗会导致肿瘤控制率较差。因此，研究者建议对2个周期ABVD方案化疗后PET代谢缓解的患者，仍进行巩固放疗是标准治疗。
图一、PET-2阴性患者生存曲线 （A）PFS；（B）OS
https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.19.00964
苏公网安备 32059002004080号
