“神药”二甲双胍的始祖--山羊豆（galega officinalis）
二甲双胍（metformin）具有疗效确切、副作用小、价格低廉等特点，是目前2型糖尿病治疗的一线药物。最新研究使用“同源物动力学”蛋白片段互补分析技术（hdPCA）发现二甲双胍可影响745种蛋白的活性（分属代谢、信号传递、转运和其他过程等4大类），从侧面佐证了除糖尿病外，二甲双胍在防治癌症，抗衰老，抗雾霾等方面具有潜在的应用前景。流行病学研究发现二甲双胍可能具有降低糖尿病患者恶性肿瘤的发生率和改善肿瘤患者预后的效果。随着基础和临床研究的进一步推进，将可能使安全廉价的二甲双胍“老药新用”，有助于降低不断高企的肿瘤防治费用和改善肿瘤患者的预后。因此，二甲双胍抗肿瘤的临床疗效验证和机制探索已成为肿瘤研究领域的热点之一。
浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤外科 副主任医师
耶鲁大学与浙江大学联合培养肿瘤学博士，耶鲁大学博士后，剑桥大学附属阿登布鲁克医院访问学者，伦敦圣乔治大学附属医院访问学者
临床方面严格按照循证原则，擅长乳腺，甲状腺，胃肠道肿瘤等常见实体瘤的个体化精准治疗。包括乳腺良恶性肿瘤微创活检，保乳根治术，改良根治术，前哨淋巴结活检，各种乳房重建术，以及乳腺癌综合诊治，甲状腺良恶性疾病的微创治疗。基础研究方面主要围绕乳腺癌内分泌耐药机制及逆转策略，乳腺癌癌前病变开展转化医学研究。
浙江省卫生高层次人才培养对象（医坛新秀）（ 2020年），浙江大学郑树医学精英奖学金获得者（ 2019年），浙江大学医学院附属邵逸夫医院优青培育人才项目（ 2018年），首届中国临床肿瘤学会（CSCO）“35 under 35”青年潜力肿瘤医生称号获得者（ 2017年）。
主持和主参与国家自然科学基金课题5项，科技部支撑项目1项及浙江省自然基金项目多项。已发表SCI论文30余篇，包括PNAS, Nature Communications, Nucleic Acids Research，Journal of Hematology & Oncology, Oncogene, EMBO Molecular Medicine等国际知名杂志，被他人引用次数超1700次， H-Index 17 。
随着二甲双胍在抗癌领域研究的不断推进，“神药”二甲双胍抗癌似乎指日可待，但真实世界的研究结果真的如此吗？理论到临床应用之路荆棘满布！进一步研究的方向路又在何方？
内容提示
本期周济春博士将阐述二甲双胍抗癌研究现状，同时结合最近发表于顶级权威杂志Nature 研究结果论述神药二甲双胍抗癌研究的未来之路。本文将介绍一下内容：
“神药”二甲双胍除治疗2型糖尿病以外的潜在应用
二甲双胍抗癌机制浅述
二甲双胍抗癌临床研究的困惑
BACH1在三阴性乳腺癌中的作用---寻找适宜人群(right patient)
Hemin联合二甲双胍抑制乳腺癌---科学的药物组合(right partner)
二甲双胍抗癌研究可能存在的问题和未来发展方向探讨
1920年被发现，1957年进入市场以来，因其具有疗效明确，价格低廉，副作用少等优点，二甲双胍是目前2型糖尿病治疗的基石性药物。
随着研究的不断推进，近年来二甲双胍被发现不仅具有治疗糖尿病的作用，在抗肿瘤，抗雾霾，抗衰老等方面具有潜在的应用价值。基于此，二甲双胍可能“老药新用”而被冠以“神药”称号。
“神药”二甲双胍为何具有如此多的应用潜力？其作用于细胞的分子生物学基础是什么呢？最近发表于《细胞》（Cell）杂志的研究通过“同源物动力学”蛋白片段互补分析技术（hdPCA）发现二甲双胍可影响细胞内745种蛋白的活性（分属代谢、信号传递、转运和其他过程等4大类），从侧面佐证了除糖尿病外，二甲双胍在防治癌症，抗衰老，抗雾霾等方面具有潜在的应用前景。
二甲双胍抗肿瘤的研究到底有多火？通过最新的权威数据分析发现，大约在2005以来二甲双胍在肿瘤中应用的研究呈现井喷的态势，世界范围内仅2018年就发表将近700篇。美国在该研究领域独领风骚，发表相关论文超2000篇，中国学者紧跟前沿位居第二。诸多著名学术机构如MD 安德森癌症中心（MDACC）、哈佛大学医学院在该领域均进行了大量研究探索。
一方面，二甲双胍已被证实通过改变机体内分泌代谢状态如降低血糖和胰岛素水平以抑制肿瘤的发生发展。但是这种系统性效应的强度是否足以抑制肿瘤的进展有待进一步研究，特别对于血糖和胰岛素水平正常或肿瘤对胰岛素不敏感的患者。此外，研究还发现二甲双胍可通过增加肿瘤组织中CD8+浸润淋巴细胞（TILs）数量等系统性效应发挥抗肿瘤作用。另一个方面，诸多研究已经证实二甲双胍能直接作用于肿瘤细胞，通过AMPK依赖和/或非AMPK依赖的信号通路发挥其抗肿瘤的生物学效应。研究还提示二甲双胍可以通过选择性靶向肿瘤干细胞和降解PD-L1激活免疫反应发挥抗肿瘤作用。
值得指出的是二甲双胍抑制肿瘤细胞线粒体的氧化磷酸化途径（电子转运链，ETC），已被越来越多的研究证实具有重塑肿瘤代谢发挥抗癌作用（本文后续介绍的研究中二甲双胍即通过该通路杀伤三阴性乳腺癌）。
尽管综合诊治手段取得了长足进展，乳腺癌仍然是影响女性健康最为常见的肿瘤，高居女性恶性肿瘤发病率的第一位，死亡率的第二位，严重威胁女性健康。在乳腺癌领域已有大量的流行病学研究和队列研究显示二甲双胍在乳腺癌的防治领域具有极大的潜力，但尚存在争议。正在进行的前瞻性随机对照研究（NCIC CTG MA.32）共纳入3649例早期乳腺癌患者，初步研究结果显示二甲双胍显著改善患者代谢指标，后者与乳腺癌患者的不良预后相关。一项大型的观察性研究提示二甲双胍能显著提高新辅助化疗的病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率。而另一项双盲随机对照试验发现术前使用二甲双胍并不影响总体患者肿瘤增殖指数Ki-67（仅在胰岛素抵抗的亚组患者中，出现Ki-67的下降）。此外，最近一项研究显示二甲双胍联合一线化疗方案并不能改善晚期乳腺癌患者的预后。
上述结果提示如何筛选可从二甲双胍中获益的目标人群有待进一步研究，深入探索二甲双胍抗肿瘤的分子机制将有助于其更精准的靶向治疗。
这篇最近发表于权威杂志《自然》（Nature）的短小精悍的文章（letter）对二甲双胍抗肿瘤的研究无疑是意义巨大的。
研究者在前期研究中发现BACH1基因表达与三阴性乳腺癌患者不良预后相关的基础上，进一步分析其可能机制。通过敲低BACH1的表达发现线粒体内膜和细胞能量代谢相关基因表达上调（高通量测序和细胞系验证），并证实BACH1可能通过影响此类转录实现上述调控。
众所周知线粒体是一个具有诸多功能的细胞器，那么BACH1调控线粒体的何种功能呢？通过OCR，ECAR，葡萄糖13C标记追踪等实验方法，研究者发现BACH1可能通过影响葡萄糖代谢过程中丙酮酸向乙酰辅酶A转化的步骤。具体机制为BACH1调控丙酮酸脱氢酶激酶家族蛋白水平，后者具有抑制丙酮酸脱氢酶的作用。
正如本文所述，二甲双胍已经被证实可通过靶向肿瘤线粒体代谢发挥抗癌作用。研究者发现敲低BACH1表达水平后，二甲双胍可显著抑制肿瘤细胞的增殖。
由于临床上尚不能使用shBACH1的方法敲低BACH1基因，因此研究者使用了已经被FDA批准用于急性血卟啉病的药物Panhematin（主要活性成分为Hemin）。细胞实验验证Hemin能降解BACH1，同时可达到shBACH1敲低BACH1一致的生物学效应（下游基因表达和糖代谢）。此外还在细胞水平证实，Hemin联合二甲双胍可显著抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖（单独使用二甲双胍并不能抑制肿瘤细胞）。
同样在移植瘤模型和PDX模型中，研究者证实了Hemin联合二甲双胍通过抑制BACH1显著抑制三阴性乳腺癌的增殖。
此外，研究者还通过TCGA数据和KEGG信号通路分析发现：三阴性乳腺癌临床标本中同样存在BACH1与电子转运链的负相关；且在包括前列腺癌，肝癌，结直肠癌，卵巢癌等多种肿瘤中存在与BACH1密切相关的氧化磷酸化基因的富集。这些结果高度提示Hemin联合二甲双胍这一组合可能在此类肿瘤中同样具有潜在应用价值。
周济春博士总结及点评
1. 该研究结果很好的展示了精准医学的核心，即精准患者选择和药物选择：证实了Hemin和二甲双胍这一药物组合可能适用于BACH1高表达的三阴性乳腺癌（线粒体代谢功能抑制）。
2. 该研究再次从侧面证实了二甲双胍在部分乳腺癌临床研究不能取得阳性结果的可能原因。精准患者选择是关键，Predictive biomarkers的开发任重道远。
3. 随着癌症研究的不断深入和二甲双胍抗癌机制的不断推进，与其他药物联合模式可能成为二甲双胍抗肿瘤研究的方向。
苏公网安备32059002004080号
