近年来，随着新药或新治疗方案不断涌现，淋巴瘤的远期生存得到明显的提高。为了使淋巴瘤专科医生及时、快速和高效地掌握淋巴瘤领域最关键的新进展，【肿瘤资讯】特邀中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授淋巴瘤团队重磅推出【黄慧强 | 淋巴瘤】专栏，欢迎订阅。每月1期，慧强教授与您不见不散！
中山大学附属肿瘤医院大内科副主任
现任中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国CSCO抗淋巴瘤联盟副主席
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
CSCO甲状腺癌专家组组长
NO.1 《临床肿瘤学杂志》（JCO）：Nivolumab在不适合自体造血干细胞移植或移植后失败的复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的一项单臂II期研究
Ansell SM, Minnema MC, Johnson P, et al.
目的
复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗选择非常有限。肿瘤细胞可以利用PD-1检查点通路来逃避免疫监视。因此，本项研究旨在评估Nivolumab在复发/难治性DLBCL患者的有效性和安全性。
方法
在这项开放标签的II期临床研究中，不适合接受自体造血干细胞移植（ASCT）或者ASCT后失败的复发/难治性DLBCL患者接受Nivolumab（3mg/kg，每2周1次）的治疗。我们后续评估其有效性和安全性，同时检测9p24.1的基因突变情况。
结果
在121例受试者中，ASCT失败的患者（n=87）接受了中位数4疗程Nivolumab的治疗，不适合ASCT的患者（n=34）接受了中位3疗程Nivolumab的治疗。两组患者中位随访时间分别是9个月和6个月，独立评审两组的客观有效率分别为10%和3%，中位有效持续时间分别为11个月和8个月。ASCT失败患者中位无进展生存（PFS）和总生存（OS）分别为1.9个月和12.2个月，而不适合ASCT患者为1.4个月和5.8月。其中，3例完全缓解的患者都来自ASCT失败患者组，其持续有效时间分别超过11个月、14个月和17个月。
24%的患者出现了3/4级治疗相关的不良反应，最常见的是中性粒细胞减少（4%）、血小板减少（3%）和脂肪酶升高（3%）。在所有可进行9p24.1基因检测样本中，16%的样本检测到低水平的拷贝数增加，3%的样本具有基因扩增。
结论
Nivolumab单药治疗是安全的，但是两组患者总体有效率较低，并且9p24.1基因突变在DLBCL中并不常见。
图1 可评价疗效患者的目标病灶变化。(A) ASCT后失败患者；(B)不适合ASCT患者；（C）获得完全缓解或部分缓解的患者；(D) 病情稳定的患者
图2 (A) 全组患者PFS； (B) 全组患者OS
http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.18.00766?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed
NO.2 《临床肿瘤学杂志》（JCO）：复发/难治性外周T细胞淋巴瘤患者接受Alisertib或研究者选择单药治疗的随机III期研究
O'Connor OA, Özcan M, Jacobsen ED，et al,
目的
这项首次设定的开放、随机III期研究的目的是评估Alisertib（Aurora A激酶抑制剂）在复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者中的疗效。
方法
既往至少接受过一线治疗的复发/难治性PTCL患者按照1：1比例随机分配至口服Alisertib组（每日2次，每次50 mg，第1～7天; 每21天重复）或研究者选择单药治疗的对照组。这些单药包括静脉注射普拉曲沙30 mg/m2（每周1次，连续6周; 每7周重复），静脉注射吉西他滨1000 mg/m2或静脉注射罗米地辛14 mg/m2（第1、8和15天; 每28天重复）。独立的中心委员会对肿瘤组织（疾病亚型）和影像进行评估。主要研究终点是总反应率和无进展生存（PFS）。研究计划进行两次中期分析和一次最终分析。
结果
2012年5月至2014年10月，271例患者随机分组（Alisertib组，n = 138;对照组，n = 133）。由于考虑到完全入组结束后Alisertib无法获得PFS优势，根据独立数据监测委员会的建议，提前终止了入组。中心委员会评估Alisertib的总体反应率为33％，对照组为45％（比值比为0.60; 95％CI，0.33～1.08）。Alisertib组的中位PFS为115天，对照组为104天（HR=0.87; 95％CI，0.637～1.178）。最常见的不良事件是贫血（Alisertib组53％ vs 对照组34％）和中性粒细胞减少（分别为47％和31％）。相对于对照组14%的患者出现治疗中断，Alisertib组治疗中断率为9%。研究过程中有26例患者死亡，其中5例与治疗相关（Alisertib组，n = 3/11;对照组，n = 2 / 15）。两组的2年总生存率均为35％。
结论
相对于对照组药物，Alisertib治疗复发/难治性PTCL并无明显优势。
表1 Alisertib近期疗效
图3 两组PFS
图4 两组OS
http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.18.00899
NO.3 《血液学》（Blood）：细胞起源与CNS-IPI评分结合能提升对弥漫大B细胞淋巴瘤中枢神经系统复发的预测价值
Klanova M, Sehn LH, Bence-Bruckler，et al.
背景
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者出现中枢神经系统（CNS）复发预后差。将生物标记物与CNS国际预后指数（CNS-IPI）风险模型结合，更能较好的识别继发CNS侵犯的高危患者。
方法与结果
该研究分析了GOYA研究中1418例DLBCL患者分别接受O（obinutuzumab，奥法木单抗）-CHOP和R-CHOP方案化疗后出现CNS侵犯的结果。GOYA研究中，细胞起源（COO）通过基因表达谱评估，免疫组化技术分析BCL2和MYC基因的蛋白质表达。多变量Cox回归模型分析CNS-IPI、细胞起源及BCL2/MYC双表达状态对CNS复发的影响（可获得的样本量分别为n=1418、n=933、n=688）。高CNS-IPI评分 (HR=4.0, 95% CI 1.3~12.3; P= 0.02]以及活化B细胞样（ABC）亚型（HR= 5.2; 95%CI 2.1~12.9; P= 0.0004）或未分类的细胞起源亚型（HR =4.2; 95%CI 1.5~11.7; P= 0.006）是CNS复发的独立相关因素。BCL2/MYC双表达状态并不影响CNS的复发。根据高CNS-IPI评分和/或ABC亚型/未分类的细胞起源（CNS-IPI-C模型）将CNS复发风险分为3个亚组：低风险组[无风险因素，n = 450(48.2%)]、中风险组[1种风险因素，n = 408(43.7%)]和高风险组[2种风险因素，n = 75(8.0%)]，2年CNS复发率分别为0.5%、4.4%和15.2%。
结论
该研究认为将高CNS-IPI评分与ABC亚型/未分类的细胞起源结合能提升对CNS复发的预测价值并更好的识别CNS复发高危患者。
图5 根据CNS-IPI 评分评价CNS复发风险。(A) GOYA研究所有患者(n = 1,418)；(B) 可获得细胞起源诊断的患者 (n = 933)
图6 在可获得细胞起源诊断的患者中根据CNS-IPI评分与细胞起源（CNS-IPI-C）联合评价CNS复发风险(n = 933).
http://www.bloodjournal.org/content/133/9/919.long?sso-checked=true
NO.4 《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）：PET-CT辅助治疗在初治晚期霍奇金淋巴瘤的一项随机、多中心、非劣效III期临床研究(AHL2011)
Casasnovas RO, Bouabdallah R, Brice P，et al.
背景
剂量强化的BEACOPP方案（BEACOPPescalated，e-BEACOPP; 博来霉素、长春新碱、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、丙卡巴嗪和泼尼松）较ABVD方案（阿霉素、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪）更能改善初治晚期霍奇金淋巴瘤（HL）PFS，但同时也增加了血液毒性、继发骨髓异常增生或白血病、不孕不育的风险。本研究旨在探索，与无PET辅助的标准e-BEACOPP方案相比，e-BEACOPP方案获得早期缓解的患者在不影响疾病控制率下，通过PET辅助监控转换方案(e-BEACOPP转换为ABVD)降低化疗剂量的可行性。
方法
AHL2011是一项随机、非劣效、III期临床研究，由比利时和法国的90个研究中心共同完成。研究入组标准是初治16~60岁的霍奇金淋巴瘤，排除结节性淋巴细胞为主型，ECOG评分小于3分，预计生存大于3个月，Ann Arbor分期为III、IV期或IIB期合并大肿块（纵隔肿块最大经/胸廓横径比≥0.33）或合并结外侵犯。研究采用揭盲和中央置换区组法进行随机分组。患者被随机分成标准治疗组（e-BEACOPP，每21天重复，共6个疗程）和PET辅助组。
所有患者均先接受2疗程e-BEACOPP化疗后进行PET评估（PET2）。无论PET2结果如何，标准治疗组继续重复原方案2疗程。在PET辅助组，PET2阳性患者继续原方案2疗程，阴性患者后续治疗转换为2疗程的ABVD方案。所有患者在治疗结束后均接受PET疗效评价（PET4），以决定阴性患者是否需要巩固治疗，阳性患者是否需要挽救治疗。
e-BEACOPP方案的剂量为：博来霉素10mg/m2 d1，长春新碱1.4mg/m2 d8，依托泊苷 200mg mg/m2 d1～3，多柔比星 35mg/m2，环磷酰胺1250mg/m2，甲基苄肼 100mg/m2 d1～7，泼尼松 40mg/m2 d1～14。ABVD方案：多柔比星25mg /m2，博来霉素10mg/m2，长春花碱6mg/m2，以及达卡巴嗪375mg/m2，d1、15，每28天重复。主要研究终点为研究者评估的PFS。通过对意向性分析（ITT）和符合方案集（PP）患者进行非劣效性分析。该研究的非劣效性差异为10％，PET辅助治疗组对比标准治疗组的非劣效性检验效能为80％，α为2.5％（单侧）。
结果
2011年5月19日至2014年4月29日，研究共入组823例患者，标准治疗组413例，PET辅助治疗组410例。PET辅助治疗组中，PET2评价后346例(84%)转换为ABVD方案，51例(12%)继续接受e-BEACOPP治疗。中位随访50.4个月(IQR 42.9~59.3个月)。ITT分析标准治疗组5年PFS为86.2%（95% CI 81.6～89.8），PET辅助治疗组为85.7%（95% CI 81.4～89.1），HR =1.084，95% CI 0.737～1.596，P=0.65。PP分析两组PFS分别为86.7%（95% CI 81.9～90.3）和85.4%（95% CI 80.7～89.0），HR= 1.144，95% CI 0.758~1.726，P=0.74。
最常见的3/4级不良事件是白细胞减少(标准组92%，PET辅助组95%)，中性粒细胞减少发生率分别为87% vs 90%，贫血发生率为69% vs 28%，血小板减少发生率66%vs 40%，粒缺性发热35% vs 23%、感染22% vs 11%、肠胃功能紊乱11% vs 11%。两组治疗相关的严重不良事件发生率分别为47%和28%，包括感染(20% vs 12%)，粒缺性发热(5% vs 6%)。6例(1%)标准治疗组患者发生治疗相关死亡(2例死于脓毒性休克，2例死于肺炎，1例死于心力衰竭，1例死于急性髓系白血病)，PET辅助治疗组2例(<1%)出现治疗相关死亡 (1例死于脓毒性休克，1例死于急性髓系白血病)。
结论
初治晚期HL经过2疗程e-BEACOPP化疗后接受PET疗效评价，早期获得缓解的患者可转换为ABVD方案继续治疗。这种方案转换在降低毒性的同时并不影响疾病控制率。这项研究结果提示PET指导下能够对治疗进行准确的监控，并可作为初治晚期HL患者治疗的常规策略。
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30784-8/fulltext
NO.5《血液病学》（Haematologica）：利妥昔单抗、苯达莫司汀、硼替佐米和地塞米松一线治疗老年人套细胞淋巴瘤的II期研究
Gressin R, Daguindau N, Tempescul A, et al.
方法
这项前瞻性、多中心II期临床研究评估了利妥昔单抗、苯达莫司汀、硼替佐米和地塞米松方案（RiBVD）作为一线方案治疗65岁及以上老年套细胞淋巴瘤（MCL）患者的结果。该研究共招募了74例患者（中位年龄73岁）。患者最多接受6个疗程治疗，每28天重复。主要研究终点是18个月无进展生存率不小于65%；次要研究终点是治疗相关毒性，套细胞淋巴瘤预后评分（MIPI）、Ki-67表达、18F-FDG- PET/CT、外周血或骨髓中微小残留病灶（MRD）对预后的影响。
结果
中位随访52个月，24个月无进展生存率为70％，达到了主要研究终点。6个疗程治疗后，91％（54/59）获得缓解的患者接受了MRD检测，87％（47/54）患者为阴性。MRD阴性和阳性患者的4年总生存率分别为86.6％和28.6％（P <0.0001）。MIPI、PET/CT和Ki-67表达（≥30％）均未影响预后。
3/4级血液相关副作用主要是中性粒细胞减少（51％），血小板减少（35％）和淋巴细胞减少（65％）。 3/4级非血液相关副作用主要是疲劳（18.5％），神经病变（15％）和感染。
结论
RiBVD方案在老年MCL中有效，并且毒性可控，有望成为老年MCL的一线治疗方案。治疗后MRD可作为MCL预后的早期预测因子。
图7 RiBVD方案的远期生存：PFS、OS、MRD评价的分子缓解率和OS
http://www.haematologica.org/content/104/1/138.long
NO.6 《血液与骨髓移植生物学杂志》（Bone Marrow Transplantation）：霍奇金淋巴瘤患者自体造血干细胞移植前BEAM 与BUCYVP16预处理方案的对比
Singer S, Dean R, Zhao Q,et al.
背景
大剂量化疗续贯的自体造血干细胞移植（AHSCT）是复发经典型霍奇金淋巴瘤（HL）患者的标准治疗方案。AHSCT前最常用的两种预处理方案为BEAM（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑）和BUCYVP16（白舒非、环磷酰胺和依托泊苷）。
方法
在美国俄亥俄州立大学医学中心发起的一项回顾性临床研究中，进一步探讨了BEAM（n=128）与BUCYVP16预处理方案（n=105）续贯AHSCT的疗效是否存在差异。BEAM和BUCYVP16方案组的中位随访时间分别为4.2年及3.8年。
结果
两组的5年累计复发率（CIR）分别为29%和56%（P<0.001）。BUCYVP16方案组的中位PFS及OS分别为2.0年和7.8年，而BEAM方案组患者的中位PFS和OS均未达到。在诊断后24个月内需要移植的患者及移植前未达到完全缓解（non-CR）的患者，BEAM方案组显示出更好的PFS（P<0.001）及OS（P =0.001）。在该项大规模的回顾性对比中，BEAM预处理方案相较于BUCYVP16方案显示出更优的PFS、OS及更低的CIR。该项研究结果支持BEAM方案作为早期复发或移植前non-CR的HL患者首选的预处理方案。
图1 ASHCT未达CR的患者预后分析。（A）PFS；（B）PS；（C）CIR。
图8 诊断后24个月内需要ASHCT患者的预后分析。（A）PFS；（B）PS；（C）CIR
https://www.nature.com/articles/s41409-019-0463-y
NO.7《柳叶刀肿瘤学杂志》（The Lancet Haematology）：剂量调整的EPOCH-R方案治疗MYC基因重排的初治侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤——前瞻性、多中心、单臂2期研究
Dunleavy K, Fanale MA, Abramson JS, et al.
背景
约10%的侵袭性大B细胞淋巴瘤中存在MYC基因重排，其中1/2的患者同时伴有BCL2基因重排。多项回顾性研究显示，具有MYC基因重排的患者接受R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）治疗较无MYC基因重排的患者预后更差（MYC重排指单独或合并BCL2/BCL6重排），对于此类患者需要从强化方案中提高疗效。本研究旨在探索剂量调整的EPOCH-R (依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素和利妥昔单抗，DA-EPOCH-R)治疗初治伴有MYC重排的侵袭性大B细胞淋巴瘤患者的疗效。
方法
本研究对DA-EPOCH-R在初治合并MYC基因重排的侵袭性B细胞淋巴瘤患者中的疗效进行了分析。主要研究终点包括无事件生存（EFS）和OS。患者在接受DA-EPOCH-R方案的同时，接受6个疗程的预防性鞘内注射。
结果
研究共纳入53例患者，中位年龄61岁(29～80岁)，43例(81%)患者分期为III~IV期，26例(49%)患者IPI评分为高或中高危。19例患者证实为单独MYC基因重排(单打击)， 24例患者合并BCL2和／或BCL6基因重排（双打击），单打击组与双打击组两组患者组间特征相似。中位随访时间55.6个月，所有患者2年EFS为71.0% (95% CI 56.5～81.4)，2年 OS为76.7% (95% CI 62.6～86.1)。不良反应方面，4级中性粒细胞减少症发生率53%，4级血小板减少症发生率13%，粒缺性发热发生率19%，3例发生治疗相关死亡 (均为感染)。
结论
研究结果表明，DA-EPOCH-R 在合并MYC基因重排的初治侵袭性大B细胞淋巴瘤患者中可获得持续缓解，可作为该类患者的一线治疗方案。
图9 无事件生存分析
https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(18)30177-7/fulltext
苏公网安备 32059002004080号
