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黄慧强教授：CIT患者的选择：rhTPO or rhIL-11

2016年08月16日

巨核细胞凋亡是CIT发生的关键因素，化疗药抑制骨髓造血干祖细胞、巨核系祖细胞增殖，引起血小板生成受抑，成熟分化受阻，畸变甚至过度凋亡。CIT通常发生于化疗后3-14天，最低点出现多在第14天，部分患者最低点发生于第8天或21天以后。

因此，回归到CIT治疗会发现选择治疗方案需要谨慎，根据不同治病因素，选择最佳的治疗方案，要做到兼顾疗效、安全性。多项研究显示，不同的化疗药物作用于血小板形成不同时相。同时，血小板生长因子作为临床常用治疗CIT药物，不同的生长因子也作用在血小板形成的不同时相。

1. rhTPO强效升高患者血小板水平，足量使用，效果更佳。

TPO与ｃ-MPL结合导致ｃ-MPL形成同源二聚体，激活酪氨酸激酶（JAK２），激活的JAK２使ｃ-MPL胞内区酪氨酸残基磷酸化，结合具有SH2结构域的信号分子，促进信号分子的酪氨酸残基磷酸化，启动酪氨酸蛋白激酶／信号转导子和转录活化子（JAK／STAT）、磷脂酰肌醇-３-激酶／丝苏氨酸蛋白激酶（PI3K／AKT）、丝裂原活化蛋白激酶（Ras／MAPK）等一系列信号通路发挥作用；同时另一方通过细胞因子信号通路抑制剂如SOCS和磷酸酶（PTEN、SHP1、SHIP1）的表达，细胞表面ｃ-MPL表达减少导致TPO结合位点减少、信号关闭，防止骨髓造血祖细胞和巨核细胞无限增殖。

rhTPO能强效升高患者血小板水平。一项随机、对照研究，纳入放疗所致血小板减少症患者 30 例，其中治疗组 20 例给予 rhTPO治疗，实验组予常规口服药物或自身恢复。结果显示rhTPO组显著改善血小板水平，缩短患者血小板恢复正常水平时间。(图1-图2）

图1-图2.jpg 一项观察重组人血小板生成素临床耐受性试验，纳入27名正常人，随机分组，分别单次皮下注射rhTPO 0.25、0.5、1.0、2.0μg/kg，动态观察血象、血小板聚集等21天。结果显示，rhTPO快速升高血小板，且其升高血小板作用呈剂量依赖性（图3）。因此，我们在使用TPO进行治疗时，在疗效的不佳的时候，我们可能需要更多的审视一下TPO使用方法及病人自身原因，足剂量早期使用TPO，让更多的患者获益。

rhTPO快速提升血小板，呈量效关系

图3 .jpg 2. 与rhIL-11相比，rhTPO不良事件发生率更低。

rhTPO的不良反应发生率低于rhIL-11。一项随机对照研究，纳入72例化疗后血小板减少达II级以下患者，分别接受rhTPO和rhIL-11治疗。至血小板升高值≥50×109/L或血小板值≥100×109/L时停药。结果显示rhTPO安全性良好, 不良反应发生率低于rhIL-11。（图4）

图4.jpg 3.rhTPO保护心肌，心脏毒性更低。

多项研究显示肿瘤患者常合并新血管疾病，这和患者的年龄和治疗过程中药物的心脏毒性等有密不可分的关系。因此在治疗癌症的过程中，心脏保护不容忽视。多项国内临床研究均显示，TPO治疗CIT时无显著心脏毒性，而rhIL-11的心脏不良反应发生率则为5-18.9%不等（图5）。

图5.jpg rhTPO作用于c-Mpl产生促血小板生成的作用，而心肌细胞也存在一定的c-Mpl，因此可产生TPO/c-Mpl的相互作用，抑制心肌细胞的凋亡，从而阻击阿霉素诱导的心脏毒性。细胞实验显示，在给予阿霉素时，同时给予TPO能有效增加心肌细胞的活性，且这一作用呈剂量依赖性，剂量越高，心肌细胞的活性也越高（图6）。因此CIT共识推荐有心血管疾病的患者，尤其是老年患者使用rhTPO，而非rhIL-11。

图 6.jpg 目前，在众多治疗CIT的促血小板生长因子中，只有rhTPO和rhIL-11被国家食品药品监督管理总局 (CFDA)批准用于治疗肿瘤相关的血小板减少症。相较于rhIL-11，rhTPO的疗效更佳、副作用更少，但rhTPO高昂的价格让很多家庭望而却步。这一情况在2017年2月得到改善，rhTPO已被纳入医保项目，这将在很大程度上减轻患者的经济负担。使TPO成为治疗CIT的首选药物。

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2019年08月06日

梁留峰

叶县人民医院 | 消化内科

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