肺神经内分泌肿瘤（lung NETs）目前主要依据有丝分裂计数和坏死等病理特征分为典型类癌和非典型类癌，但相同组织学类型患者仍存在明显的分子和临床异质性。既往研究已提出Ca A1、Ca A2和Ca B等分子亚型，并发现一类具有类癌形态、但分子和临床特征更接近高级别肺神经内分泌癌的“supra-carcinoid”。近期，发表于《Molecular Cancer》的一项研究纳入319例lung NETs，通过多组学、空间转录组及数字病理等分析，进一步解析其分子分型、演化特征及潜在临床价值。
多组学分析明确四类lung NETs分子亚型
研究整合基因表达、DNA甲基化、基因突变、结构变异及拷贝数变异等信息，对319例lung NETs进行分析，最终识别出Ca A1、Ca A2、Ca B和sc-enriched四个分子亚型，分别包括121例、107例、75例和16例患者。其中，sc-enriched组富集既往定义的supra-carcinoid，16例supra-carcinoid中有14例归入这一亚型。
四个分子亚型均同时包含1级和2级肿瘤，Ca B和sc-enriched组中2级肿瘤比例相对较高。进一步分析显示，与现有组织学分类相比，四亚型分类能够解释更多患者间的分子差异，提示分子分型能够从不同维度反映lung NETs的生物学异质性。
supra-carcinoid呈现独特的分子特征与肿瘤微环境
在四个亚型中，sc-enriched组表现出较为鲜明的生物学特征。其小变异、结构变异和基因组缺失负荷均较高，并涉及更多突变过程，同时具有更高的增殖水平。
在肿瘤微环境方面，sc-enriched组呈现明显的免疫富集特征，以经典活化的M1型巨噬细胞为主，同时伴有较高水平的癌相关成纤维细胞。空间转录组进一步发现，supra-carcinoid中存在富集下气道祖细胞（LAP）特征的区域，并与巨噬细胞和成纤维细胞形成特定的空间分布。
临床特征方面，sc-enriched组更常出现胸膜侵犯，并表现出较差的总体生存。Ca A1、Ca A2、Ca B和sc-enriched组的10年总生存率分别为86%、83%、70%和60%。这些结果进一步确立了supra-carcinoid作为lung NETs中具有独特分子、微环境和临床特征的群体。
分子演化进一步连接lung NETs与高级别NEC
研究进一步通过多区域多组学分析探索不同亚型的演化特征。在纳入分析的41例患者中，40例患者的不同肿瘤区域均保持相同的分子亚型，提示Ca A1、Ca A2和Ca B等分子特征具有较高的空间稳定性。唯一同时存在Ca A1和sc-enriched区域的肿瘤则属于supra-carcinoid。
与此同时，研究发现supra-carcinoid与部分近期报道的非典型小细胞肺癌具有转录组相似性。一例supra-carcinoid患者的纵向分析显示，原发肿瘤具有非典型类癌形态，其分子特征及患者来源肿瘤类器官则表现出与大细胞神经内分泌癌（LCNEC）更为接近的特点。研究由此进一步提出，supra-carcinoid可能连接lung NETs与高级别神经内分泌癌，并反映此前尚未充分认识的肺神经内分泌肿瘤可塑性。
从分子分型走向形态学识别与临床分层
为推动分子分型向临床应用转化，研究进一步利用全切片病理图像和深度学习分析不同亚型的形态学特征。模型能够依据组织形态识别Ca A1、Ca A2和Ca B，且对分子亚型的预测表现优于对传统组织学分级的预测。
研究还结合ASCL1、HNF1A和OTP组成的免疫组化标志物以及深度学习识别的形态学特征，对不同分子亚型进行分类。在接受评估的90例样本中，最终有77例能够被正确归入相应分子组。
不同亚型同时呈现出不同的潜在治疗相关特征：Ca A1具有较高的DLL3和EGFR表达，Ca A2中FGFR4表达较高，Ca A2和sc-enriched中FGFR3表达较高；sc-enriched还表现出更高的T细胞炎症相关基因表达。基于这些结果，研究进一步构建了融合分子、临床和形态学信息的lung NETs分类框架，为后续临床研究中的患者分层和治疗探索提供新的依据。
小结
该研究基于319例lung NETs的多组学分析，进一步明确了Ca A1、Ca A2、Ca B和sc-enriched四类分子亚型，并将supra-carcinoid确立为具有独特基因组、微环境和临床特征的分子群体。围绕其细胞状态、空间异质性及与高级别神经内分泌癌的联系，研究进一步拓展了对lung NETs疾病演化的认识。在此基础上，研究通过数字病理、免疫组化及分子检测探索不同亚型的临床识别，并揭示其潜在治疗相关特征，为建立更具生物学基础的lung NETs分层体系提供了新的研究方向。
[1] Sexton-Oates A, Mathian É, Candeli N, Lim Y, Voegele C, Di Genova A, Mangé L, Li Z, van Weert T, Kalson L, Delhomme TM, Hillen LM, Blázquez-Encinas R, Gonzalez-Perez A, Morrison ML, Lauricella E, Mangiante L, Bonheme L, Moonen L, Absenger G, Altmuller J, Degletagne C, Brustugun OT, Cahais V, Centonze G, Chabrier A, Cuenin C, Damiola F, de Montpréville VT, Deleuze JF, Dingemans AC, Fadel É, Gadot N, Ghantous A, Graziano P, Hofman P, Hofman V, Ibáñez-Costa A, Lacomme S, Lopez-Bigas N, Lund-Iversen M, Milione M, Muscarella LA, Pedraza-Arevalo S, Perrin C, Planchard G, Popper H, Roz L, Sparaneo A, Buikhuisen W, van den Berg J, Tesselaar M, Kim J, Speel EJM, Tabone-Eglinger S, Walter T, Wright GM, Castaño JP, Chalabreysse L, Chen L, Caux C, Volante M, Girard N, Vignaud JM, Conde E, Mansuet-Lupo A, Brcic L, Pelosi G, Papotti MG, Lantuejoul S, Derks J, Dayton T, Alcala N, Foll M, Fernandez-Cuesta L. Deep molecular profiling of lung neuroendocrine tumours and supra-carcinoids. Mol Cancer. 2026 Aug 27;25(1):204. doi: 10.1186/s12943-026-02721-7IF: 42.2 Q1 . PMID: 42649496IF: 42.2 Q1 ; PMCID: PMC13520247IF: 42.2 Q1 .
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