金秋时节，第29届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于泉城济南召开。在晚期胃癌专场，北京大学肿瘤医院张小田教授系统解读《中国晚期胃癌一线精准治疗专家共识》，该共识汇聚全国81位多学科专家的意见。张小田教授从生物标志物检测、标志物指导的精准治疗与胃癌一线精准诊疗未来展望三个层面，梳理了晚期胃癌一线精准诊疗的循证证据与决策路径，为多标志物共表达等复杂临床情形提供了参考。【肿瘤资讯】特整理该讲题精粹内容如下，以飨读者。
多标志物共表达带来决策新命题：共识凝聚证据与专家经验，规范一线精准治疗路径
胃癌是时间与空间异质性均较强的恶性肿瘤，靶点的挖掘与发展经历了由浅入深的过程。继HER2之后，PD-L1、CLDN18.2等新靶点相继进入临床，检测先行、以标志物划分人群的理念已贯穿肿瘤内外科及病理、影像等科室。然而，靶点与新药的增多也带来新的问题：当同一患者存在多个标志物共过表达时，一线治疗应如何决策，仍是当前临床实践中亟待规范的重要问题。
由于相关前瞻性研究证据仍在积累，该共识由中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌专委会，联合中国抗癌协会（CACA）肿瘤信息化管理专委会、CACA肿瘤病理专委会及CACA肿瘤精准治疗专委会共同发起，汇聚81位内科、外科、放疗科、病理科等多学科专家参与。在《CSCO胃癌诊疗指南2025》推荐的一线治疗框架下，采用国际通行的Delphi方法组织多轮讨论与投票，并结合GRADE标准对现有证据质量进行分级。最终形成强推荐、中推荐、弱推荐与不采纳四级推荐意见，为复杂临床情境下的治疗决策提供参考。
检测规范先行：四项标志物纳入常规检测，拓展标志物按条件开展
共识建议，所有经病理学初诊为胃癌的患者常规进行MMR、HER2、PD-L1与CLDN18.2检测（均为I级证据、强推荐）。其中，dMMR/MSI-H以免疫组化初筛，必要时以MSI基因检测核实微卫星状态。
HER2检测由传统的阴/阳二分更新为四分类（I级证据，强推荐）：IHC 3+或2+/FISH+定义为高表达，发生率约12.8%～23.2%；IHC 2+/FISH-为中表达（约5.4%）；IHC 1+为低表达（约18.6%）；IHC 0为不表达（约56.0%～61.6%）。TOGA、KEYNOTE-811、DESTINY-Gastric01、RC48-C008、CheckMate-649、SPOTLIGHT等临床研究纳入了上述人群。发表于 Molecular Cancer 的一项研究基于427例原发肿瘤样本开展的单细胞空间转录组学与多重免疫荧光分析显示，上述四类人群在细胞亚群、信号通路与免疫整体状态上存在差异，为该分类的合理性提供了转化研究支持。
PD-L1 CPS/TAP检测筛选免疫检查点抑制剂获益人群为强推荐（I级证据）。多项III期胃癌一线治疗研究中CPS≥1分患者的比例介于67.6%～85%。PD-L1 CPS对免疫治疗的预测作用已获多项临床试验证实，但其最佳临界值仍待进一步明确。CLDN18.2以≥75%的肿瘤细胞染色2+/3+定义为高表达，并作为使用佐妥昔单抗的依据（I级证据，强推荐）。此外，EBV EBER-ISH（II级证据）与FGFR2b免疫组化（II级证据）可在相应中心开展；TMB、POLE/POLD1、NTRK、幽门螺杆菌感染、甲胎蛋白等作为III级证据（弱推荐），供临床参考。
人群分层治疗：从MSI-H/dMMR到CLDN18.2高表达
在HER2中/低/不表达的晚期胃癌患者中，KEYNOTE-859、CheckMate-649、RATIONALE-305、ORIENT-16、GEMSTONE-303等全球与中国III期研究均显示免疫联合化疗较单纯化疗可显著改善总生存。SPOTLIGHT与GLOW研究则提示CLDN 18.2高表达人群可从佐妥昔单抗联合化疗中显著获益。上述研究共同推动晚期胃癌一线治疗从传统分层走向生物标志物驱动的精准选择。
对于MSI-H/dMMR人群，共识推荐以免疫检查点抑制剂为基础的治疗方案（I级证据，强推荐）。KEYNOTE-062与CheckMate-649的MSI-H亚组为这一推荐提供了依据：帕博利珠单抗单药或联合化疗、纳武利尤单抗联合化疗或联合伊匹木单抗，在该亚组中均较单纯化疗观察到总生存期（OS）数值上的改善。前瞻性研究NO LIMIT进一步显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在该人群中表现出优异的抗肿瘤活性，为双免疫联合的一线应用积累了前瞻性证据。
HER2高表达人群中，若PD-L1 CPS≥1分，推荐帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗与化疗；CPS<1分，推荐曲妥珠单抗联合化疗（I级证据，强推荐）。KEYNOTE-811随访50.2个月的数据显示，帕博利珠单抗联合方案的生存获益主要集中于CPS≥1分人群，而CPS<1分人群未观察到总生存获益，该方案的适用人群因此需以PD-L1状态限定。
HER2阳性胃癌一线治疗的探索仍在推进：泽尼达妥单抗联合化疗的随机对照III期研究中，中位PFS与中位OS分别为12.4和8.1个月（P<0.0001）与26.4和19.2个月（P=0.0043）；HLX22联合曲妥珠单抗与XELOX的II期研究也观察到PFS获益，OS获益尚待更长时间随访进一步明确。
HER2中/低/不表达人群按PD-L1 CPS分层推荐：
CPS≥5分时，无论CLDN18.2表达状态，均推荐PD-1/PD-L1单抗联合化疗（I级证据，强推荐），CheckMate-649、KEYNOTE-859、ORIENT-16、GEMSTONE-303与RATIONALE-305在相应人群的OS HR介于0.64～0.75之间。卡度尼利单抗联合化疗同为I级证据（弱推荐）。
CPS 1～4分时，推荐卡度尼利单抗联合化疗（I级证据，中推荐），COMPASSION-15研究CPS<5亚组的OS HR为0.75（95%CI 0.56～1.00）；PD-1单抗联合化疗则为弱推荐（I级证据），其支持的证据包括一项荟萃分析与KEYNOTE-859的CPS 1～4亚组（OS HR 0.78，95%CI 0.64～0.95，P=0.0075）。
CPS<1分时，推荐卡度尼利单抗联合化疗——CLDN18.2高表达时弱推荐，不伴高表达或检测不可及时中推荐；在不伴CLDN18.2高表达或检测不可及时，单纯化疗亦为I级证据、弱推荐。
CLDN 18.2高表达人群中，SPOTLIGHT研究显示佐妥昔单抗联合mFOLFOX6的中位OS为18.23和15.54个月（HR 0.750，95%CI 0.601～0.936，P=0.0053），GLOW研究中佐妥昔单抗联合CAPOX的中位OS为14.39和12.16个月（HR 0.771，95%CI 0.615～0.965，P=0.0118），两项研究的汇总分析显示OS HR为0.77（95%CI 0.67～0.89）。共识据此按PD-L1 CPS差异化推荐：若CLDN18.2高表达（≥75%，2+/3+）均推荐佐妥昔单抗联合化疗（I级证据，CPS≥5分时弱推荐、1～4分时中推荐、<1分时强推荐）。
CLDN18.2单抗作用后肿瘤细胞表面PD-L1表达上调，体内模型提示其与PD-1单抗联合具有协同增效作用。ASKB589联合CAPOX与PD-1单抗的剂量扩展期数据显示，CLDN18.2高表达人群的中位PFS达15.28个月。这些早期结果为靶免联合在CLDN18.2高表达人群中的应用提供了初步支持，随着相关III期研究推进，一线治疗格局有望进一步重塑。
路径与展望：从标准化决策到多维度融合
该共识已发表于The Innovation，并形成以MSI、HER2、PD-L1与CLDN18.2为核心的标准化精准诊疗决策路径。经两轮Delphi投票，该路径由四项必检标志物出发，叠加EBV、FGFR2b、TMB、POLE/POLD1等新兴标志物，结合患者具体情况，保留了从单纯化疗到化疗联合靶向、化疗联合免疫、化疗联合靶免治疗的完整梯度。
展望未来，人工智能在胃癌精准诊疗中的转化研究值得开展，应用方向涵盖分子生物信息分析、幽门螺杆菌感染的内镜检测、病理识别与预后预测等。多模态深度学习模型MuMo整合影像、病理与临床信息以预测HER2阳性胃癌的治疗反应，在抗HER2治疗队列与联合免疫治疗队列的曲线下面积评分分别为0.821与0.914，被判定为低风险患者的无进展生存期与总生存期延长（对数秩检验，P<0.05）。这一结果提示，整合多源信息的风险分层有望成为现有标志物体系之外的补充手段。报告在结尾指出，胃癌精准诊疗的未来在于从肿瘤自身靶点、肿瘤微环境到机体宏环境的多维度融合，临床落地仍需简便易行、可操作的决策模式。
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