费城样急性淋巴细胞白血病（Ph-like ALL，又称BCR::ABL1样ALL）是B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中一种高危亚型，约占新诊断成人B-ALL的20%~30%。该亚型以CRLF2重排最为常见，常伴JAK2突变，临床上表现为对诱导化疗反应差、微小残留病（MRD）清除不理想、生存期显著劣于非Ph-like亚型。传统化疗时代，成人Ph-like ALL的长期生存率仅约20%，亟需更有效的风险适应性和靶向治疗策略。
然而，Ph-like ALL的最佳一线治疗方案尚未确立。尽管成人B-ALL中，化疗诱导MRD阴性后采用贝林妥欧单抗巩固治疗可改善预后，但在Ph-like ALL中，对于化疗后持续MRD阳性的患者，贝林妥欧单抗虽能实现高MRD清除率，却未能显著改善长期生存。此外，异基因造血干细胞移植（alloHSCT）在首次完全缓解（CR1）中的常规推荐地位，在MRD导向治疗和贝林妥欧单抗时代也面临重新评估。
近日，发表于Haematologica杂志的一项单中心回顾性研究基于140例初治成人Ph-like ALL患者，系统评估了现代一线治疗策略——包括儿童样方案（PIR）、超敏MRD检测、贝林妥欧单抗巩固及风险适应性移植决策——对预后的影响，为该高危亚型的临床管理提供了重要参考。
研究背景：Ph-like ALL的治疗困境
Ph-like ALL在分子层面高度异质，最常见的驱动改变涉及CRLF2（常与JAK2突变共存）。在GIMEMA LAL1913研究中，接受化疗的Ph-like ALL成人患者MRD持续阳性率显著高于非Ph-like患者（第4、10、16周分别为78% vs 41%、53% vs 20%、42% vs 14%），提示该亚型对常规化疗相对耐药。虽然alloHSCT在CR1中被广泛应用并取得一定疗效，但在MRD阴性CR1中是否应常规推荐移植，尤其是在MRD导向治疗和贝林妥欧单抗时代，仍不明确。
研究方法：单中心大样本回顾性分析
研究纳入2014年1月至2026年2月期间在城市希望综合癌症中心（City of Hope）接受一线治疗的140例初治Ph-like ALL成人患者。中位年龄33.5岁（范围18-78），67%为男性，87%为西班牙裔。CRLF2重排占85%（其中IGH::CRLF2 90例，P2RY8::CRLF2 30例），ABL类融合占7%，JAK2融合占5%，IGH::EPOR融合占2%。37%携带JAK1/JAK2突变，26%存在IKZF1plus缺失。
治疗方案以PIR为主（75%，n=105），其中CALGB 10403方案最常用（64%）；12%接受hyper-CVAD，11%接受以免疫/靶向治疗为基础（贝林妥欧单抗、奥加伊妥珠单抗或维奈克拉）联合或不联合低强度化疗的方案。
MRD检测采用多参数流式细胞术（MFC，敏感性0.01%）和/或clonoSEQ（NGS，敏感性<0.0001%）。主要终点包括CR/CRi率、MRD阴性率、累积复发率（CIR）、无复发生存（RFS）和总生存（OS）。移植分析采用180天landmark分析及时变Cox模型以控制永生时间偏倚。
PIR显著改善CR率、降低复发、延长生存
诱导后总体CR/CRi率为77%：PIR组82%，hyper-CVAD组53%，免疫治疗±低强度化疗组73%（p=0.063）。多因素分析显示，非PIR一线治疗与较低的CR/CRi几率独立相关（调整OR 0.36，95%CI 0.14-0.93，p=0.034）。此外，非CRLF2重排（其他Ph-like融合）患者的CR率显著低于CRLF2::IGH患者（OR 0.24，p=0.022）。
表1. CR的多因素分析
MRD清除方面：诱导后MFC检测MRD阴性率为40%（43/108），clonoSEQ为20%（9/46）；巩固后分别提升至82%和51%。PIR与hyper-CVAD在MRD阴性率上无显著差异（调整OR 0.74，p=0.60），但需注意hyper-CVAD组MRD评估比例较低且多为早期治疗年代患者。
生存方面：PIR组表现出最优的OS（log-rank p=0.00142）。多因素分析中，非PIR一线治疗与更高的死亡风险独立相关（调整HR 3.75，95%CI 1.42-9.89，p=0.008），并与显著增加的累积复发率相关（调整HR 5.50，95%CI 2.03-14.93，p<0.001）。IKZF1plus缺失是RFS不良的独立预测因素（调整HR 2.55，95%CI 1.08-6.02，p=0.032）。年龄、Ph-like融合亚型及JAK突变状态与RFS/OS无显著关联。
表2. OS的多变量分析
表3. RFS的多变量分析
贝林妥欧单抗巩固降低MRD阴性CR1患者的复发风险
在98例接受贝林妥欧单抗治疗的患者中，33例用于MRD阴性CR1巩固。在65例<55岁、经诱导±巩固后达MFC-MRD阴性CR1的年轻成人中，30例（46%）接受贝林妥欧单抗巩固（中位2周期）。两组基线特征均衡。
贝林妥欧单抗巩固组CIR显著降低（Gray's test p=0.043），RFS呈改善趋势（log-rank p=0.055），OS数值上更高（p=0.16）。在27例化疗后MFC-MRD阳性患者中，26例（96%）经贝林妥欧单抗治疗后转为MRD阴性，其中21例（78%）后续接受alloHSCT；未移植的6例中3例复发。
MRD阴性CR1中移植未显示生存获益——永生时间偏倚的警示
在CR1中接受alloHSCT者79例（56%）。PIR组CR1移植率为63%，hyper-CVAD组59%，免疫治疗组27%（p=0.01）。在65例MFC-MRD阴性CR1年轻成人中，33例接受移植、32例未移植，两组基线均衡。
未调整分析中，移植组RFS呈改善趋势（p=0.085），CIR显著更低（p=0.026），OS无差异。然而，180天landmark分析后，移植与未移植组在RFS（p=0.24）、OS（p=0.34）和CIR（p=0.124）上均无显著差异。时变Cox模型同样显示移植与RFS无显著关联（HR 0.92，p=0.862）。这提示此前观察到的移植获益很可能源于永生时间偏倚，而非真实的治疗效应。
clonoSEQ阴性亚组：非移植策略下的优异早期结局
17例经化疗后达clonoSEQ-MRD阴性的患者（中位年龄32岁，均为CRLF2重排，8例JAK2突变，7例IKZF1plus缺失，均接受PIR）中，13例（76%）接受贝林妥欧单抗巩固，仅3例（17%）在CR1接受alloHSCT。中位随访10.5个月，88%的患者存活且无复发，仅1例复发、1例因治疗相关AML死亡。这提示该亚组可能代表对化疗高度敏感、适合非移植策略的人群，贝林妥欧单抗巩固可能进一步贡献了良好结局。
总结
本研究基于140例初治成人Ph-like ALL的真实世界数据，得出以下核心结论：
第一，PIR应作为年轻成人Ph-like ALL的首选一线方案。PIR组CR率达82%，显著优于hyper-CVAD（53%），并与更低的复发风险和更优的OS独立相关。这是继ASCO和ELN指南推荐PIR用于fit年轻成人Ph阴性ALL之后，针对Ph-like这一高危亚型的重要证据补充。
第二，非CRLF2重排和IKZF1plus缺失提示不良预后。非CRLF2重排患者CR率显著更低，IKZF1plus缺失是RFS不良的独立预测因素。这提示在风险分层中应充分考虑分子亚型。
第三，MRD阴性CR1中贝林妥欧单抗巩固可降低复发风险。在MFC-MRD阴性CR1的年轻成人中，贝林妥欧单抗巩固显著降低CIR，RFS呈改善趋势，支持其在该人群中的应用。
第四，MRD阴性CR1中移植的获益需谨慎解读。landmark分析和时变Cox模型均未证实移植在MFC-MRD阴性CR1中带来生存获益，提示此前观察到的获益可能源于永生时间偏倚。但对于化疗后持续MRD阳性、即使经免疫治疗清除的患者，alloHSCT仍是重要治疗组成部分。
第五，clonoSEQ阴性的年轻成人可能适合非移植策略。该亚组在接受PIR和贝林妥欧单抗巩固后，88%存活且无复发，尽管随访时间尚短。
研究局限性：回顾性单中心设计、治疗异质性、随访时间有限、队列以西班牙裔和CRLF2重排为主（可能限制对其他分子亚型的推广性）。此外，TP53状态未系统评估。
总之，本研究为Ph-like ALL的现代治疗策略提供了重要见解：儿童样方案、超敏MRD检测、贝林妥欧单抗巩固和选择性移植的组合，正在显著改善这一高危亚型的预后。未来，CAR-T细胞疗法作为移植替代巩固策略、以及针对JAK/CRLF2通路的靶向治疗，值得在Ph-like ALL中进一步探索。
Aldoss I, Li A, Knobler D, et al. Pediatric-inspired therapy and blinatumomab consolidation improve outcomes in young adults with Philadelphia-like acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2026 Sept 3. doi: 10.3324/haematol.2026.301486
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