慢性淋巴细胞白血病（CLL）的一线治疗在过去十年间经历了根本性转变，化学免疫治疗曾长期占据主导地位，而如今靶向药物已成为绝大多数患者的首选。这一转变的依据来自多项随机对照研究的一致结果，且在免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因未突变等预后不良亚组中，靶向治疗与化学免疫治疗的差距体现得更为明显。2023 至 2025 年间的指南更新已就此形成普遍共识，争议的焦点因此从「是否使用靶向治疗」转向了「使用哪一类靶向治疗」——持续布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗与以维奈克拉为基础的固定疗程方案，两者价值主张不同、适用人群也未必一致，而头对头随机研究结果尚未公布。近日，由美国 Dana-Farber 癌症研究所 Matthew S. Davids 教授担任第一作者的综述发表于《血液肿瘤杂志》（Blood Cancer J）。文章系统梳理了靶向治疗时代的一线格局，指出在缺乏充分头对头证据的情况下，两条路径的选择目前仍应以患者的合并症负担、依从性与微小残留病检测可及性为主要依据[1]。
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格局确立：2023至2025年的指南更新已就靶向治疗取代化学免疫治疗形成普遍共识，一线主要选项为持续BTK抑制剂治疗与固定疗程维奈克拉方案两条路径。
路径差异：持续用药不依赖缓解深度、对高危人群同样适用；固定疗程可提供无治疗间期，但以达到足够缓解深度为前提。
证据支撑：SEQUOIA研究5年随访显示泽布替尼较苯达莫司汀联合利妥昔单抗的无进展生存风险比为0.29，IGHV未突变亚组为0.21。
研究背景：CLL一线治疗向靶向治疗转变
CLL 的一线治疗在过去十年间经历了根本性转变。化学免疫治疗曾长期占据主导地位，而如今，靶向药物已成为绝大多数患者的首选[1]。
这一转变的依据来自多项随机对照研究的一致结果。以 SEQUOIA 研究为例，在中位随访 61.2 个月时，泽布替尼组中位无进展生存期仍未达到，苯达莫司汀联合利妥昔单抗组为 44.1 个月，风险比 0.29[2]。类似方向的结果在多项对照研究中重复出现。
更具参考价值的是，在IGHV基因未突变患者中，SEQUOIA研究的无进展生存风险比为0.21，低于突变型患者的0.40[2]。而 IGHV 未突变型恰恰是化学免疫治疗疗效最不理想的亚组——靶向治疗与化学免疫治疗的差距，在疾病生物学越不利的人群中越明显。
2023 至 2025 年间的指南更新已就这一转变形成普遍共识[1]。争议的焦点因此从「是否使用靶向治疗」转向了「使用哪一类靶向治疗」。
当前的核心分歧在于两条路径：持续 BTK 抑制剂治疗与以维奈克拉为基础的固定疗程方案。两者的价值主张不同，适用人群也未必一致。
路径分野：两条策略的内在逻辑各不相同
持续用药路径以 BTK 抑制剂单药为核心，包括伊布替尼、泽布替尼与阿可替尼[1]。其逻辑是通过持续抑制 B 细胞受体信号通路，将疾病维持在受控状态，服药至疾病进展或不可耐受。
这一路径的优势在于不依赖缓解深度。BTK 抑制剂单药通常难以实现不可测微小残留病，但这并不妨碍其提供持久的疾病控制——即便存在残留病灶，只要持续用药，疾病即可维持稳定。对于 TP53 通路异常等难以达到深度缓解的高危人群，这一特性尤为重要。
固定疗程路径以维奈克拉为核心，通常与抗 CD20 单抗或 BTK 抑制剂联合，完成预定周期后停药[1]。其逻辑是在有限时间内实现足够深的缓解，从而使停药成为可能。
这一路径的优势在于停药本身。患者可获得一段无需用药的时间，摆脱每日服药的负担、长期用药的经济支出与药物相互作用的管理复杂度。其前提则是必须达到足够的缓解深度——若缓解不深即停药，复发风险显著升高。
两条路径的代价也各不相同：持续用药面临长期毒性累积与依从性挑战；固定疗程则需要更强的联合方案，短期毒性更重，且依赖微小残留病检测来指导决策。
主要证据：选择依据仍以患者特征为主
在缺乏充分头对头证据的情况下，两条路径的选择目前主要依据患者特征而非疗效数据的细微差别。
现有的间接比较提供了有限参考。一项比较显示，3 年无进展生存率泽布替尼持续治疗为 84.3%，阿可替尼联合维奈克拉固定疗程为 78.9%；但该分析调整前后的风险比由 0.45 变为 0.26，对统计学方法较为敏感，结论的确定性有限[3]。
在持续用药路径内部，药物选择的证据相对充分。基于中位随访 73 至 88.5 个月的间接比较显示，泽布替尼对比伊布替尼的无进展生存风险比为 0.65（P=.0330），而对比阿可替尼为 0.76（P=.1553，未达统计学意义）[4]。这提示第二代药物相对第一代有较充分的证据支持，而两种第二代药物之间尚无疗效层面的优先推荐依据。
对于 TP53 通路异常的高危人群，证据方向较为明确。跨研究汇总分析显示，泽布替尼在初治高危患者中 60 个月无进展生存率为 70.7%、总生存率 82.3%[5]。而全口服双靶限时方案在该人群中也已积累初步数据——SEQUOIA 队列 D 中 58% 携带 TP53 异常，24 个月无进展生存率达 92%[6]。两条路径的主要考量维度如表1所示。
表1 CLL一线治疗两条路径的主要考量维度
注：本表为依据综述所述框架整理的路径对照，两条路径尚缺乏充分的头对头随机对照证据，实际选择应结合患者具体情况判断。
安全性管理：两条路径的重点不同
两条路径的安全性管理重点并不相同，这一差异应当纳入方案选择的考量。
持续用药路径的管理重点在于长期累积毒性。心血管事件是核心关切——BTK 抑制剂作为一类药物与心血管风险升高相关，但不同药物差异明显，1 年住院房颤累积发生率伊布替尼为 2.3%、泽布替尼为 0.7%[7]。对于需要用药数年的患者，这一差异会持续累积。
血压管理同样属于长期需求。ALPINE 研究的二次分析显示，随访期内新启用降压药物的比例在两组分别为 28% 与 32%[8]，说明相当比例的患者在治疗期间需要启动降压治疗。
固定疗程路径的管理重点则集中在治疗期间。联合方案的骨髓抑制与感染风险较单药更为突出，尤其是含抗 CD20 单抗的方案会显著抑制体液免疫。其优势在于疗程结束后免疫功能有机会逐步恢复，长期累积毒性的风险相应降低。
专家点评
这篇综述所梳理的，是当前 CLL 领域最具实践意义的问题。化学免疫治疗退出一线主导地位已成定论，而两条靶向路径之间的选择，则是每一位初治患者都要面对的具体决策。
综述给出的判断是审慎的：两条路径各有其适用逻辑，目前尚无充分证据支持普遍性的优先推荐。这一判断符合现有证据状态——头对头随机研究正在开展，结果尚未公布，而现有的间接比较对统计学方法较为敏感，不足以支撑确定性结论。
在这一背景下，患者特征成为决策的主要依据。合并症负担较重、依从性存在挑战、微小残留病检测不可及的患者，更适合持续用药路径；而希望摆脱长期服药、能够耐受较强联合方案、具备微小残留病监测条件的患者，则可考虑固定疗程。这一分层逻辑比追求普适的最优方案更贴近临床实际。
综述中一处值得延伸的观察，是靶向治疗获益在高危人群中更为明显这一规律。IGHV 未突变亚组的风险比（0.21）低于突变型（0.40）[2]，这一现象削弱了「先用化学免疫治疗、进展后再用靶向药」这一序贯思路在高危人群中的合理性——疾病生物学越不利，越应尽早使用靶向治疗。
综述类文献的局限同样适用于此：它反映的是作者对证据的整合与判断，纳入标准与权衡取向都带有主观成分。此外，所描述的治疗格局以欧美的药物可及性与医保覆盖为背景，直接套用于其他地区可能并不适宜。
对中国临床实践而言，两条路径的可及性正在改善，但发展并不同步。持续 BTK 抑制剂治疗的应用相对成熟，而固定疗程方案的落地则受制于微小残留病检测的可及性与标准化程度——缺乏可靠检测支持时，限时治疗的核心优势难以完整实现。在本土条件下选择路径，这一现实因素的权重不低于疗效数据本身。
[1] Davids MS, et al. First-line treatment for CLL in the era of targeted therapy. Blood Cancer J. 2026;16(1):19.
[2] Shadman M, et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in patients with treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: median 5-year follow-up of SEQUOIA. J Clin Oncol. 2025;43(7):780-787.
[3] Shadman M, et al. An indirect comparison of zanubrutinib vs acalabrutinib plus venetoclax in patients with treatment-naive CLL. Blood Adv. 2026;10(8):2599-2607.
[4] Shadman M, et al. Indirect comparison of the efficacy of zanubrutinib vs ibrutinib and acalabrutinib in treatment-naive chronic lymphocytic leukemia: 6-year follow-up. Adv Ther. 2026. doi:10.1007/s12325-026-03661-w.
[5] Tam CS, et al. Zanubrutinib for the treatment of patients with del(17p) and/or TP53 CLL/SLL: analysis across clinical studies. Blood Adv. 2026;10(3):694-706.
[6] Shadman M, et al. Zanubrutinib and venetoclax for patients with treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma with and without del(17p)/TP53 mutation: SEQUOIA arm D results. J Clin Oncol. 2025;43(21):2409-2417.
[7] Zelmat Y, et al. Comparative atrial fibrillation risk across Bruton's tyrosine kinase inhibitors in B-cell malignancies: a nationwide population-based study. Br J Haematol. 2026;209(2):534-543.
[8] Rhee JW, et al. Hypertension in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma in ALPINE: a secondary analysis. Blood Neoplasia. 2025;2(4):100150.
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