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DVRd四药方案在移植延迟新诊断多发性骨髓瘤中的亚组获益——CEPHEUS试验虚弱分析解读

08月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）作为第二常见的血液系统恶性肿瘤，其发病高峰与年龄增长密切相关，新诊断患者中相当比例伴有高龄、合并症及功能状态下降等虚弱特征。虚弱状态不仅影响患者对强化治疗的耐受性，更与较差的生存结局密切相关。然而，在靶向治疗时代，如何在虚弱患者中平衡疗效与安全性，仍是临床决策中的核心挑战。

达雷妥尤单抗作为一种CD38单克隆抗体，联合来那度胺和地塞米松（DRd）已在MAIA试验中证实对移植不适合患者的无进展生存期（PFS）获益；而在此基础上联合硼替佐米构成的四药方案（DVRd），亦在PERSEUS与CEPHEUS试验中确立了其在一线治疗中的地位。尽管既往MAIA试验的回顾性分析提示DRd在不同虚弱亚组中均具疗效，但关于含蛋白酶体抑制剂的四药方案在虚弱患者中的循证数据仍相对匮乏。

近期发表于Leukemia的CEPHEUS试验虚弱亚组分析，通过国际骨髓瘤工作组（IMWG）及法国骨髓瘤协作组（IFM）两种虚弱评估体系，系统比较了DVRd与VRd在不同虚弱层级患者中的疗效与安全性，为这一临床难题提供了重要的决策依据。

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临床困局：虚弱评估与治疗决策的复杂性

在MM的临床管理中，虚弱并非单一维度的概念，而是涵盖年龄、合并症及功能状态的多维综合征。IMWG推荐的虚弱指数整合了患者自报的日常生活活动能力（Katz ADL）及工具性日常生活活动能力（Lawton IADL），而IFM简化虚弱指数则以医生报告的ECOG体能状态评分替代，两者在临床实践中均被广泛采用，但分类一致性仅约75%，提示不同评估体系可能识别出不同的“虚弱”人群。这种评估差异直接影响临床试验的入组标准与治疗决策：CEPHEUS试验设计时排除了IMWG定义的虚弱（frail）患者，但未排除IFM定义的虚弱患者，这使得研究人群内部仍存在显著的虚弱异质性。在此背景下，明确DVRd这一含硼替佐米的四药方案在“fit”、“intermediate-fit”及“frail”患者中的真实表现，对于指导临床个体化用药具有迫切的现实意义。

CEPHEUS试验与双维度虚弱分层解析

CEPHEUS是一项随机、Ⅲ期临床试验，纳入移植不适合或延迟移植的新诊断MM（NDMM）患者，随机（1:1）接受DVRd或VRd治疗。本项事后分析基于两种虚弱评估体系对395例患者进行分层：按IMWG标准，256例为fit，139例为intermediate-fit；按IFM标准，297例为nonfrail，98例为frail。值得注意的是，24.8%的患者在两种量表间存在分类不一致，其中绝大多数IFM定义的frail患者被IMWG归类为intermediate-fit，提示IFM量表在本数据集中可能相对更敏感或存在系统性偏移。中位随访58.7个月，为长期结局评估提供了充分的时间维度。

深度缓解：各虚弱亚组中DVRd的疗效优势一致

疗效数据显示，无论采用何种虚弱评估标准，DVRd在各亚组中的微小残留病（MRD）阴性率（≥CR）均显著优于VRd。在IMWG fit患者中，DVRd与VRd的MRD阴性率（10⁻⁵敏感度）分别为63.7%与44.7%（P=0.0026）；在intermediate-fit患者中，这一差距更为显著，分别为56.2%与28.8%（P=0.0019）。在IFM nonfrail与frail亚组中，DVRd同样保持了显著的MRD深度缓解优势。更高敏感度（10⁻⁶）的MRD检测亦呈现出一致的趋势。
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图1. ITT人群中MRD阴性≥CR率

生存数据进一步印证了DVRd的跨层级获益。在IMWG fit亚组中，DVRd的中位PFS未达到，VRd为60.6个月（HR 0.59，P=0.0149）；在intermediate-fit亚组中，DVRd中位PFS仍未达到，而VRd仅为38.7个月（HR 0.56，P=0.0189）。IFM分层结果与之呼应：nonfrail患者中DVRd较VRd显著降低进展风险（HR 0.58，P=0.0054），frail患者中DVRd同样展现出显著的PFS获益（HR 0.51，P=0.0242）。尽管该研究未以总生存（OS）为主要终点，但各亚组中OS均呈现倾向于 DVRd更优的趋势。此外，DVRd在各亚组中的≥CR率均高于VRd，且12个月及24个月持续MRD阴性率亦保持一致优势。
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图2. ITT人群中的PFS率

安全可控：虚弱患者中的风险-获益再平衡

安全性分析是评估四药方案在虚弱人群中可行性的关键。总体而言，frailer亚组（IMWG intermediate-fit及IFM frail）的3/4级治疗相关不良事件（TEAE）发生率高于fitter亚组，这符合虚弱患者骨髓储备及器官功能下降的生理预期。然而，DVRd在虚弱患者中展现出相较于VRd更优的安全性特征：在IMWG intermediate-fit患者中，因TEAE停用硼替佐米的比例在DVRd组为9.6%，显著低于VRd组的19.0%；在IFM frail患者中，这一比例分别为12.4%与25.6%。尤为重要的是，因周围感觉神经病变停用硼替佐米的比例在DVRd各亚组中均低于VRd，提示达雷妥尤单抗的加入可能通过更深层次的肿瘤控制间接改善了硼替佐米的持续用药管理，尽管目前尚无直接神经保护作用的证据。

在感染风险方面，严重感染（主要为肺炎或COVID-19）在frailer亚组中发生率更高，但DVRd与VRd之间的差异呈现有趣的分布：IMWG intermediate-fit患者中，DVRd与VRd的严重感染率分别为46.6%与41.3%；IFM frail患者中，DVRd为47.4%，VRd为53.8%。虽然frail患者整体感染负担较重，但DVRd组在部分虚弱亚组中未显著增加甚至略低于VRd组。此外，DVRd在各亚组中因TEAE导致所有研究药物停药的比例均低于VRd，且未观察到对生活质量的不利影响。5级非COVID-19 TEAE在DVRd组亦呈降低趋势，进一步支持该方案在虚弱患者中的耐受性。

临床启示：个体化路径的优化与未竟之需

综合上述发现，CEPHEUS试验的虚弱亚组分析传递了几个关键临床信息。

首先，DVRd的疗效获益跨越了虚弱分层的边界，无论是fit、intermediate-fit还是frail患者，均能从四药方案中获得更深层次的分子学缓解和更持久的无进展生存。这一结果挑战了“虚弱患者应自动降级至两药或三药方案”的传统观念，提示在适当支持治疗的前提下，含达雷妥尤单抗的四药方案可作为虚弱患者的有效选择。

其次，该研究凸显了虚弱评估工具选择对临床决策的影响。IMWG与IFM量表约25%的分类不一致率，以及IFM量表可能相对更敏感地识别出frail患者，提示在临床实践中，单一量表可能不足以全面捕捉患者的虚弱状态。结合患者自报功能状态与医生评估的ECOG评分，可能有助于更精准地识别真正的高危人群。

最后，尽管DVRd在虚弱亚组中展现出获益，但研究本身排除了IMWG定义的frail患者及80岁以上高龄患者，因此该方案在更重度虚弱人群中的疗效与安全性仍需前瞻性研究验证。对于无法耐受硼替佐米的患者，DRd方案仍是合理替代。正如NCCN指南所反映的，基于年龄、虚弱状态、治疗目标及药物可及性的个体化决策，已成为NDMM治疗的核心原则。

总之，CEPHEUS试验的虚弱亚组分析为移植延迟的NDMM患者提供了重要的循证支持：DVRd不仅在fit患者中疗效卓越，在intermediate-fit及frail患者中同样实现了深度缓解与生存获益，且安全性特征可管理。这一发现为临床医师在面对虚弱骨髓瘤患者时，提供了从“降级治疗”向“优化支持下的标准治疗”转变的证据基础。

参考文献

Zweegman S, Usmani SZ, Hungria V, et al. Daratumumab plus bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone in transplant-deferred newly diagnosed multiple myeloma: Frailty subgroup analysis of CEPHEUS. Leukemia. 2026. https://doi.org/10.1038/s41375-026-03111-0.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

08月30日

马国栋

莒南县人民医院 | 肿瘤内科

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