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【中国好声音】从后线挽救到前线探索：多发性骨髓瘤CAR-T细胞治疗的精准分层选择

08月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）的治疗格局在过去十年间经历了深刻变革。从蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物到单克隆抗体、抗体药物偶联物，再到如今的T细胞重定向免疫治疗，每一次突破都在改写这一不可治愈血液肿瘤的临床轨迹。其中，以B细胞成熟抗原（BCMA）为靶点的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，凭借其卓越的深度缓解能力，已成为复发/难治性MM（RRMM）治疗的重要里程碑。然而，随着ide-cel、cilta-cel、eque-cel、zevor-cel等多种产品相继问世，加之GPRC5D靶点及BCMA/CD19、BCMA/GPRC5D双靶策略的涌现，临床医师面临的核心问题已从“CAR-T是否有效”转变为“在何种临床情境下，为哪一位患者选择哪一种CAR-T产品”。近期，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）安刚教授和邱录贵教授团队在Chinese Medical Journal杂志发表基于GRADE框架的临床推荐，系统梳理了不同疾病阶段与临床特征下的最优CAR-T选择策略，为这一细胞免疫治疗时代的精准决策提供了重要循证依据。

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表1. 多发性骨髓瘤患者CAR-T细胞疗法最优选择的推荐

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研究背景：产品迭代与临床决策的复杂性

当前，BCMA仍是MM领域CAR-T治疗的核心靶点。Ide-cel在KarMMa试验中，针对三重暴露（蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、抗CD38单抗）后的RRMM患者实现了73%的总缓解率（ORR）和8.8个月的中位无进展生存期（mPFS）。Cilta-cel在CARTITUDE-1试验中则展现出更为惊艳的疗效，ORR高达98%，24个月PFS率达77%。基于后续KarMMa-3与CARTITUDE-4试验的无进展生存获益，美国食品药品监督管理局（FDA）已分别将ide-cel的适应症拓展至二线后、将cilta-cel拓展至一线后治疗。在中国临床实践中，eque-cel作为首个获批的BCMA靶向CAR-T产品，在FUMANBA-1试验中报告了96.0%的ORR和74.3%的完全缓解（CR）率，且安全性可控，为本土患者提供了可及的治疗选择。

然而，临床决策的复杂性亦随之凸显。一方面，不同产品的疗效与毒性谱存在差异——cilta-cel虽缓解深度突出，但CARTITUDE-1中曾观察到包括颅神经麻痹、帕金森综合征及吉兰-巴雷综合征在内的迟发性神经毒性，尽管后续研究通过优化桥接策略与早期细胞因子释放综合征（CRS）管理，已将帕金森综合征发生率从约6%降至1%以下。另一方面，BCMA靶向治疗后复发患者的抗原逃逸问题日益突出，亟需非BCMA靶点或双靶策略的接力。此外，CAR-T疗法能否从RRMM前移至新诊断MM（NDMM）的特定高危人群，亦成为探索热点。在此背景下，建立基于循证医学证据的分层推荐体系显得尤为迫切。

研究方法：GRADE框架下的结构化评估

该推荐采用GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）框架，对证据确定性与推荐强度进行系统评估。研究通过整合关键性随机对照试验、单臂研究及真实世界数据，将MM患者接受CAR-T治疗的临床情境划分为四大场景：三线及以上RRMM、一至二线RRMM、BCMA靶向治疗后复发的RRMM，以及新诊断MM。针对每一场景，专家组综合疗效、安全性、可及性及患者特征，给出证据等级与推荐强度，并明确关键推荐策略。

研究结果：分层场景下的最优策略解析

后线治疗的锚定之选：BCMA CAR-T在三重暴露RRMM中的标准地位

对于既往接受至少三线治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物）的RRMM患者，BCMA靶向CAR-T被给予高级别证据、强推荐。除ide-cel与zevor-cel外，中国自主研发的eque-cel在此情境下展现出与国际产品相媲美的疗效，且作为本土获批药物具有显著的可及性优势。真实世界研究进一步证实，即使对于伴有高危细胞遗传学（占35%-39%）或髓外病变（占26%-48%）的患者，ide-cel与cilta-cel仍可分别实现84%与89%的ORR，尽管高危特征与更高水平的血清铁蛋白是PFS不良的独立预测因素，提示此类患者仍可从治疗中获益，但需对预期疗效进行个体化评估。

前移战线：cilta-cel在早期复发中的深度缓解窗口

针对一至二线治疗后复发、且对来那度胺耐药的RRMM患者，推荐cilta-cel作为优选策略（高级别证据、强推荐）。这一推荐主要基于CARTITUDE-4试验，该研究证实cilta-cel较标准方案可显著改善PFS，标志着CAR-T从末线挽救向早期干预的战略前移。值得注意的是，该推荐在注释中明确cilta-cel在中国尚未获批，提示国内临床实践需关注监管状态与可及性差异。美国NCCN指南亦已将cilta-cel与ide-cel分别纳入一线后（2L）和二线后（3L）的1类推荐。早期部署CAR-T的潜在价值在于，患者在T细胞功能尚未被多线化疗严重耗竭时接受治疗，可能获得更优的细胞扩增与持久缓解。

抗原逃逸后的二次打击：GPRC5D靶点与双特异性策略

BCMA靶向治疗后的复发是当前临床面临的棘手问题，其机制常与BCMA表达下调或抗原逃逸相关。对此，专家组给予中等证据、强推荐：建议选用GPRC5D靶向CAR-T或其他非BCMA靶点，以及处于研究阶段的BCMA/CD19或BCMA/GPRC5D双靶CAR-T。

GPRC5D作为新型靶点展现出独特优势。一项Ⅰ/Ⅱ期研究中，33例经治RRMM患者接受抗GPRC5D CAR-T治疗，ORR达91%，CR/严格完全缓解（sCR）率为64%，MRD阴性率79%，且全部9例既往接受过抗BCMA CAR-T治疗的患者均产生应答。尤为重要的是，其神经毒性发生率仅9%，显著低于部分BCMA产品的神经毒性风险。OriCAR-017（GPRC5D靶向）在POLARIS试验中亦报告了100%的ORR和60%的sCR率，且未观察到神经毒性。双靶策略则旨在通过同时打击不同抗原表位预防逃逸：BCMA/GPRC5D双靶CAR-T在I期试验中实现86%的ORR，且未出现≥3级CRS或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）；BCMA/CD19双靶方案GC012F在高危NDMM中甚至实现了100%的sCR与MRD阴性。这些证据共同提示，靶点转换与多靶点覆盖是克服BCMA耐药的重要路径。

从复发到初治：CAR-T在新诊断骨髓瘤中的角色初探

对于新诊断MM，CAR-T的应用目前仍处于探索阶段，专家组给予低级别证据、条件性推荐。在移植适合患者中，超高危MM或原发性浆细胞白血病（pPCL）可考虑在临床试验中接受CAR-T治疗；对于移植后MRD阳性的患者，CAR-T作为巩固策略亦在评估中。在移植不适合患者中，fit或超高危患者建议通过临床试验入组接受CAR-T治疗。

早期试验数据令人鼓舞：CAREMM-001试验评估BCMA CAR-T作为移植不适合NDMM的一线巩固治疗，20例患者中95%达到VGPR及以上，75%达到sCR，全部实现MRD阴性，且未发生≥3级CRS/ICANS。FUMANBA-2试验中，eque-cel用于高危移植不适合NDMM患者，16例患者的ORR达100%，93.8%达到CR及以上。此外，高危NDMM患者接受自体移植后序贯抗CD19联合抗BCMA CAR-T治疗，60个月PFS和OS率分别达59.2%和85.3%。然而，这些研究多为单臂、小样本早期试验，且pPCL患者接受CAR-T后的缓解持续时间相对较短，提示新诊断领域的应用仍需在严格设计的临床试验中进一步验证。

序贯治疗的艺术：CAR-T与双特异性抗体的排兵布阵

随着BsAbs与ADCs在RRMM中的广泛应用，CAR-T与这些药物的序贯策略亦被讨论。证据表明，BsAb治疗后序贯同一靶点CAR-T仍可获得57.1%—86%的ORR，但若将CAR-T作为BsAb后的挽救治疗，重复使用相同靶点可能影响缓解持久性；而转换靶点（如BCMA后使用GPRC5D）的ORR可达44.4%—100%。这提示，在T细胞重定向治疗时代，抗原切换可能是优化长期结局的重要策略。

研究结论：以患者为中心的分层决策与未来展望

该推荐的核心价值在于，它并非简单罗列CAR-T产品的疗效数据，而是基于治疗线数、既往暴露史、靶点状态及患者体能状态，构建了一个分层决策框架。BCMA靶向CAR-T仍是RRMM的基石选择；cilta-cel的早期应用为来那度胺耐药患者提供了更深度的缓解可能；GPRC5D靶点与双特异性CAR-T为BCMA耐药后的患者打开了新的治疗维度；而在新诊断领域，CAR-T正从超高危人群开始逐步向前线渗透。

展望未来，随着KarMMa-4、CARTITUDE-5、CARTITUDE-6等前线Ⅲ期试验的推进，CAR-T在MM中的治疗线数有望进一步前移。同时，如何通过MRD动态监测、肿瘤微环境特征及T细胞功能指标筛选最可能获得持久缓解的患者，以及如何优化CAR-T与BsAbs、ADCs的序贯组合，将是下一阶段研究的重点。在细胞免疫治疗蓬勃发展的当下，唯有将循证证据、产品可及性与患者个体特征三者有机整合，方能在MM的慢病化管理道路上实现真正的精准医学。

参考文献

Deng SH, Xu Y, Zou DH, Hao M, Li J, Qiu LG, An G. Optimal CAR-T cell therapy options for patients with multiple myeloma. Chin Med J. doi: 10.1097/CM9.0000000000004274.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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