关于 CLL/SLL 一线治疗的讨论，大多聚焦于「首选哪种药物」。但在真实诊疗中，还有一个同样重要却较少被系统研究的问题：开始治疗之后，患者实际上坚持了多久，又有多少人中途更换了方案。这一问题在持续给药模式下尤为关键——布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂需服用至疾病进展或不可耐受，若相当比例的患者在开始治疗后不久即更换方案，注册研究所显示的长期获益便难以在真实人群中兑现。从治疗序贯的角度看，每一线的实际持续时间还共同决定了患者的整体治疗路径，若某一线过早失守，后续可用的选择随之减少。而临床试验有严格的随访与不良反应管理支持，其换药率通常低于日常诊疗，这类信息只能从真实世界数据中获得。近日，由美国 Moffitt 癌症中心 Javier Pinilla-Ibarz 教授担任第一作者的真实世界研究发表于《血液学专家评论》（Expert Rev Hematol）。研究基于美国肿瘤数据库分析 4069 例患者，结果显示泽布替尼的 90 天换药率在一线与二线人群中均显著低于阿可替尼与伊布替尼[1]。
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队列构成:基于IntegraConnect PrecisionQ数据库，2816例患者启动一线BTK抑制剂治疗、1253例启动二线治疗；各药一线/二线例数分别为泽布替尼157/107例、阿可替尼1238/672例、伊布替尼1421/474例。
换药率：泽布替尼的90天换药率显著低于阿可替尼与伊布替尼（一线P<0.0001，二线P<0.0001）。
后线序贯：180天时进入下一线治疗的估计比例，泽布替尼组低于另两种药物（一线P=0.2958，二线P<0.0001）。
研究背景：真实诊疗中的早期换药
关于 CLL/SLL 一线治疗的讨论，大多聚焦于「首选哪种药物」。但在真实诊疗中，还有一个同样重要却较少被系统研究的问题：开始治疗之后，患者实际上坚持了多久，又有多少人中途更换了方案。
这一问题在持续给药模式下尤为关键。BTK 抑制剂需服用至疾病进展或不可耐受，治疗的实际价值取决于患者能否持续用药。若相当比例的患者在开始治疗后不久即更换方案，则注册研究所显示的长期获益难以在真实人群中兑现。
早期换药的原因多样：不良反应难以耐受、疾病未按预期控制、药物可及性变化、患者依从性问题等。无论原因为何，短期内换药都意味着此前的治疗投入未能转化为完整获益。
从治疗序贯的角度看，这一问题还有更长远的影响。CLL 患者往往需要经历多线治疗，每一线的实际持续时间共同决定了患者的整体治疗路径。若某一线过早失守，后续可用的选择随之减少。
然而这类信息很难从临床试验中获得——试验有严格的随访与不良反应管理支持，其换药率通常低于日常诊疗。只有真实世界数据能够反映实际情况。
研究设计：以换药率与序贯时间刻画治疗
连续性
研究基于 IntegraConnect PrecisionQ 数据库，识别 2020 年 1 月 1 日至 2023 年 2 月 28 日期间启动一线或二线 BTK 抑制剂治疗的 CLL/SLL 患者[1]。
队列构成为：一线治疗 2816 例（泽布替尼 157 例、阿可替尼 1238 例、伊布替尼 1421 例），二线治疗 1253 例（泽布替尼 107 例、阿可替尼 672 例、伊布替尼 474 例）[1]。泽布替尼组样本量明显小于另两组，这与其在美国上市较晚有关。
换药的定义为：在同一治疗线内启动另一种治疗，或在 90 天内进入下一线治疗[1]。这一定义捕捉的是早期治疗调整——在开始用药后较短时间内即发生的方案变更，通常反映耐受性问题或早期疗效不佳。
序贯至下一线治疗的时间则通过至下次治疗的 Kaplan-Meier 曲线计算，反映当前治疗线的持续时间。
主要结果：两项指标在一线与二线呈现不同
强度
换药率方面，泽布替尼的 90 天换药率显著低于阿可替尼与伊布替尼，一线与二线人群的检验结果均为 P<0.0001[1]。两个治疗线的结论一致，方向明确。
序贯至下一线治疗方面，180 天时进入下一线治疗的估计比例，泽布替尼组低于另两种药物；但两个治疗线的统计学结果不同——一线 P=0.2958，二线 P<0.0001[1]。
这一差异需要如实呈现。在一线人群中，虽然泽布替尼组的数值更低，但差异未达统计学意义；只有在二线人群中，差异才具有统计学意义。可能的解释包括：一线人群整体进展较慢，180 天内进入下一线的事件数较少，统计效能不足；而二线人群疾病进展更快，事件数更多，更易检出差异。
需要说明样本量的不对称。泽布替尼组一线 157 例、二线 107 例，明显少于阿可替尼组与伊布替尼组，其估计值的不确定性相对更大。主要结果如表1所示。
表1 三种BTK抑制剂的真实世界换药与序贯结果
指标解读：换药率同时受多种因素影响
90 天换药率是一个综合性指标，它把多种原因导致的早期治疗调整合并计入，因而无法单独归因于某一因素。
在实践中，早期换药最常见的原因是不良反应。开始治疗后的头三个月是不良事件的高发期，多数与药物相关的不良反应在此期间显现。因此 90 天换药率在很大程度上反映了药物的早期耐受性。
但疗效因素同样可能起作用。若患者在开始治疗后疾病未获控制甚至继续进展，医生同样会调整方案。此外，药物可及性、医保覆盖变化与患者个人因素也会影响这一指标。
本研究未按换药原因进行分层报告，这是一处信息缺失——若能区分「因不良反应换药」与「因疗效不佳换药」，结果的解释力会显著提升。在解读时，宜将这一指标理解为治疗连续性的综合反映，而非单纯的耐受性指标。
专家点评
这项研究关注的是一个实践中重要但研究中常被忽略的维度。在关于 BTK 抑制剂的讨论普遍集中于「一线怎么选」的背景下，本研究把视线转向「选定之后患者实际坚持了多久」，其选题角度具有补充价值。
从结果看，泽布替尼在 90 天换药率上的优势在一线与二线人群中均达到统计学意义，方向一致。这一结果与意大利 CLL-ZANU2024 真实世界队列的观察相互印证——后者报告 12 个月停药率泽布替尼组 12.6%、伊布替尼组 21.4%[2]。两项来自不同国家、不同数据库的研究得出同向结论，增强了可信度。
研究者完整报告了一线人群中 P=0.2958 这一未达统计学意义的结果，而非仅呈现二线人群的显著差异，这种处理值得肯定。选择性报告是真实世界研究中常见的问题，完整披露有助于读者形成准确判断。
局限性方面，样本量的不对称是最突出的问题。泽布替尼组一线仅 157 例，而伊布替尼组达 1421 例，相差近十倍。样本量差异不仅影响统计精度，还可能带来时间偏倚——泽布替尼上市较晚，其使用者集中在研究期的后段，而这一时期的诊疗习惯、支持治疗水平与新冠疫情影响均与前期不同。
另一项局限是未报告换药原因的构成。这一信息对于理解差异来源至关重要，缺失使得结论只能停留在现象层面。此外，本研究由相关企业参与，读者在解读时应知晓这一背景。
把本研究与既往证据串联起来看，可以形成一条较为完整的线索：随机对照研究显示第二代 BTK 抑制剂的疗效与安全性优势，真实世界队列显示这一优势体现为更低的停药率，而本研究进一步显示它在治疗启动后的头 90 天即已显现。三个层面的证据指向同一方向，说明差异并非某一特定研究设计的产物。
对临床实践而言，本研究提示了一个值得纳入决策的维度：在评估治疗方案时，除了缓解率与无进展生存期，「患者能否持续用药」同样应当被考虑。对于需要长期服药的方案，这一维度的实际影响可能不亚于疗效指标本身。在治疗启动后的头三个月加强随访与不良反应管理，也是提升治疗连续性的具体措施。
[1] Pinilla-Ibarz J, et al. Real-world treatment switching and sequencing to next line of therapy of zanubrutinib, acalabrutinib, and ibrutinib in chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma. Expert Rev Hematol. 2026;19(4):457-464.
[2] Martino EA, et al. Real-world safety and effectiveness of zanubrutinib vs ibrutinib in CLL: the CLL-ZANU2024 Italian cohort. Blood Adv. 2026;10(5):1687-1699.
排版编辑：肿瘤资讯-dsq
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