整理：肿瘤资讯
近年来，伴随肿瘤创新药物的快速获批与落地临床，肿瘤治疗相关性血小板减少症（CTIT）发生愈加受到关注。因为约25%恶性肿瘤患者因CTIT导致治疗延迟、剂量下调甚至中断，致患者死亡风险大幅升高。近年来，促血小板生成药物的广泛应用有效改善了CTIT的管理，然而伴随蛋白类（含肽类）促血小板生成药物不断获批与应用，其免疫原性风险，已成为临床CTIT治疗面临的新挑战。
新药迭出，难敌CTIT的“一键暂停”
各类常用抗肿瘤药物均可导致肿瘤治疗相关性血小板减少症（CTIT）发生，并可直接带来一系列严重的临床后果：出血风险升高、化疗剂量被迫降低、治疗周期延迟，严重时需紧急输注血小板等。1-3
一项涵盖52,380例实体瘤患者的大型队列研究显示：CTIT使患者30天内出血风险增加1.67倍，输血风险增加6.95倍。高达25%的患者因CTIT推迟化疗或降低剂量，最终导致死亡风险上升3.54倍，治疗费用大幅攀升。如需联合治疗，这些风险还将进一步累积升高。这些数据提示：CTIT的有效管理是保障抗肿瘤治疗连续性的重要前提。4-6
蛋白类（含肽类）促血小板生成药物的
关键挑战—免疫原性
免疫原性是指外源性蛋白类药物进入机体后，诱发免疫系统产生抗药抗体的特性。根据作用机制，抗药抗体可分为两类：一是非中和抗体，主要通过加速药物清除来降低血药浓度，从而削弱疗效；二是中和抗体，不仅可直接阻断药物活性，更严重的是可能与人内源性蛋白发生交叉反应，诱发自身免疫攻击，导致严重的临床不良事件。7-9
历史上，第一代促血小板生成药物PEG-rHuMGDF的失败便是典型案例。在健康志愿者中，有4%的受试者产生了中和抗体，并与内源性TPO发生交叉反应，中和其活性，从而阻断TPO与其受体的结合，使其无法刺激巨核细胞生成血小板（部分病例骨髓检查显示：产生血小板的巨核细胞显著减少；严重的病例甚至整个造血系统被摧毁——再生障碍性贫血样综合征，其骨髓显示三系：——红系、粒系、巨核系发育不全，多种血细胞前体细胞缺失），致血小板生成障碍，引发了严重的药源性血小板减少。FDA将其列为“5大因免疫原性导致灾难性后果的治疗性蛋白”之一。10-14
药源性血小板减少通常表现为急性、重度血小板减少，可导致高达67%的患者出现出血（其中9%为大量出血，0.8%致死），其危害程度高、识别难度大、治疗复杂，需引起临床高度重视。15
因此，FDA、CDE以及欧洲免疫原性平台等全球监管机构均对蛋白及肽类药物提出了严格的免疫原性评估要求，并强调需贯穿药物开发的全生命周期，根据风险等级制定差异化的监测与应对策略。这也提示临床医生：对于疗效不佳或反应不能维持的患者，应警惕中和抗体产生的可能。16-19
哪些因素增加了蛋白及肽类药物的免疫原性风险？
首先，外源性（非人源），与人体自身序列差异越大，越易被免疫系统识别为“外来物”；其次，大分子，大分子及复杂结构本身就增加了被免疫系统识别的概率；第三，皮下注射，皮下组织富含动态的抗原提呈细胞，具有高效加工和迁移提呈抗原的能力，从而可能驱动抗药抗体的产生；此外，非人源糖基化修饰还可诱发IgE介导的超敏反应。20-22
目前，我国临床常用的促血小板生成药物如rhTPO（蛋白类）和罗普司亭（肽类），同样面临免疫原性挑战。《促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识（2023年版）》指出：注射rhTPO或罗普司亭可能产生针对药物的一过性低滴度抗体，发生率为3％～10％。23
rhTPO存在较强的免疫原性基础：由中国仓鼠卵巢细胞表达、经提纯制成的全长糖基化 TPO（外源性蛋白）；与天然TPO 同源性99％，分子量约为90 kD（大分子）；皮下注射给药。其说明书明确指出：对于低反应或不能维持血小板应答者应进一步查找诱发因素，包括本品的中和抗体。24
罗普司亭同样如此：多肽复合物、分子量：60 kDa（大分子蛋白）；重组DNA技术在大肠杆菌中高效表达的一种重组蛋白（外源性）；皮下注射给药。理论上仍存在产生抗罗普司亭抗体的风险，甚至可能与内源性TPO发生交叉反应。其说明书明确指出：其治疗期间抗药抗体发生率为5.7%，4例患者对罗普司亭有中和活性。23,25-27
破局之道：
小分子非肽类口服TPO-RA—海曲泊帕
面对免疫原性风险，小分子非肽类药物提供了全新思路。海曲泊帕作为全球首个且唯一在CTIT领域取得阳性结果的小分子口服TPO-RA类药物，其机制优势显著：23,28,29-32
无免疫原性风险：为非肽类TPO受体激动剂，小分子化学结构，口服给药
机制升级：与TPO受体的跨膜区域结合，不与内源性TPO竞争结合位点，并与内源性TPO具有累加效应
结构优化，减毒增效：其对艾曲泊帕的分子结构进行了修饰：1）用苯并饱和碳环取代二甲苯，增强亲脂性，提高药效；2）既往研究发现联苯结构可能具有肝毒性，海曲泊帕以杂环羧基取代，降低肝脏毒性。凭借该“结构升级，增效减毒”工艺，荣获中国专利金奖。
海曲泊帕临床研究数据令人振奋。一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究：在经含铂化疗后出现CTIT患者中，7.5 mg足剂量使用，海曲泊帕连续给药的治疗有效率高达75.7%。并且起效迅速：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期注册研究显示：在晚期实体瘤患者中，海曲泊帕 7.5 mg/d起始治疗，血小板恢复至≥100×10⁹/L的中位时间仅为7.5天，较安慰剂组缩短5.5天，14天内有效率高达89.7%。33,34
无免疫原性风险，且疗效更优，一项Ⅱ期探索性研究显示，海曲泊帕7.5 mg/天起始治疗的应答率达87.9%，高于rhTPO组的81.8%。在临床更为棘手的ADC药物相关性血小板减少亚组中，海曲泊帕更是表现出色，有效率高达95.7%，为这类患者的治疗提供了更优选择。35
从“治疗”到“管理”：全程照护的新理念
肿瘤治疗已进入全程管理时代，CTIT的管理同样需要从单纯的“升血小板”向“保障治疗连续性、提升生活质量”转变。值得注意的是，超过2/3的CTIT发生在院外阶段，这使得给药便利性成为临床选择的重要考量。36,37
相比注射制剂，口服药物无需频繁往返医院，节省就医成本，剂量调整也更加灵活，更适合院外管理。海曲泊帕的口服便捷特性，正契合这一需求，让患者在居家期间也能得到有效的血小板管理，确保抗肿瘤治疗按计划进行。38,39
平衡安全与疗效，迈向更优解
回顾促血小板生成药物的研发历程，从PEG-rHuMGDF的惨痛失败，到rhTPO和罗普司亭的临床应用，再到海曲泊帕的突破性进展，我们看到的是一条不断追求更高安全性与更优疗效的探索之路。
免疫原性风险的再审视，并非否定生物制剂的价值，而是提醒我们：在追求疗效的同时，安全性始终是不可动摇的基石。在肿瘤治疗日益精准的今天，CTIT的管理也需要更个体化、精细化。选择最适合的升血小板方案，平衡疗效与安全，才能真正实现“强效升板、全程无忧”的治疗目标，让患者不仅活得更久，更能活得更好。
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