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【Blood综述】从化疗序贯移植到免疫重构:R/R LBCL治疗证据的演进与未来蓝图

05月11日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

复发/难治性大B细胞淋巴瘤(R/R LBCL)的治疗模式,正由传统“化疗序贯自体造血干细胞移植(ASCT)”快速转向免疫驱动时代。当前的核心进展主要来自嵌合抗原受体T细胞治疗(CAR-T)、CD20×CD3双特异性抗体以及新一代抗体偶联药物(ADC)。


近期发表于 Blood 的一篇综述系统梳理了R/R LBCL领域的证据演进及试验设计挑战。综述指出,在特定人群中,基于ADC或双特异性抗体的方案可优于传统化疗对照;与此同时,双特异性抗体–ADC联合、双靶点CAR-T等新策略,也为抗原逃逸及CAR-T治疗后复发提供了新的应对路径。然而,治疗创新的速度已快于证据体系的完善。地区异质性、选择性入组、对照组“过时化”以及缺乏头对头比较等问题,仍持续影响研究结果的外推性与临床决策。未来的重点不仅在于继续发现“有效药物”,更在于建立与当代标准治疗(尤其是CAR-T)相匹配的研究框架,包括统一入组标准、前瞻性分子分型、适应性平台试验以及高质量真实世界证据(RWE)体系,从而推动“可耐受且具有治愈潜力”的治疗更广泛可及。【肿瘤资讯】据此提炼核心内容,带您快速把握该领域从治疗突破到证据重构的关键脉络与未来方向。

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研究背景:R/R LBCL免疫时代的机遇与现实困境

尽管LBCL整体治疗水平持续提升,仍有约30%–40%的患者最终出现复发或难治。长期以来,以铂类为基础的挽救治疗序贯ASCT一直是潜在治愈的重要路径,但对于早期复发或原发难治患者,其疗效仍较为有限。随着CAR-T在二线研究中显示出约50%–55%的长期缓解率,其在早期复发且体能状态可耐受患者中的地位已显著提升。与此同时,作为“现货型”免疫治疗,双特异性抗体也为后线患者提供了更具可及性的治疗选择。

然而,在治疗范式快速更迭的同时,R/R LBCL领域也面临一系列系统性挑战。首先,二线人群异质性较高,“适合移植”与“适合CAR-T”并非完全等同;其次,传统对照方案(如R-GemOx)在治疗快速演进的背景下面临“过时化”问题。此外,尽管总生存期(OS)仍是金标准,但无事件生存期(EFS)、24个月无进展生存(PFS)及微小残留病灶(MRD)阴性等指标,在特定场景下可能具有更强的临床实践价值。更重要的是,R/R LBCL并非静态复发状态,而是治疗压力驱动下克隆进化与免疫重塑的结果。因此,跨试验比较的风险进一步增加。与此同时,可及性不均、试验代表性不足以及数据“孤岛化”等现实问题,也提示未来突破不仅依赖治疗创新,还需要证据体系与实施体系的同步升级。

从化疗骨架到免疫协同:R/R LBCL关键临床证据全解析

随着CAR-T在二线治疗中确立标准地位,以及ADC和双特异性抗体在后线治疗中的持续拓展,R/R LBCL的治疗范式已发生深刻变革。然而,临床试验结果与真实世界表现之间仍存在一定差距,且CAR-T或双特异性抗体治疗失败后的患者预后依然较差。因此,关键研究的证据强度及其适用边界,仍需结合具体研究背景进行审慎解读(表1)。

 ADC联合方案——POLARGO研究

III期POLARGO研究显示,在不适合移植的R/R LBCL患者中,Pola-R-GemOx(维泊妥珠单抗+利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂)较R-GemOx(利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂)显著改善临床结局。中位OS分别为19.5个月和12.5个月,中位PFS分别为7.4个月和2.7个月,完全缓解(CR)率分别为40%和19%。这一获益在不同起源细胞分型(COO)亚型中总体一致。 

该研究提示,在细胞毒治疗骨架基础上叠加ADC可带来明确生存获益。不过,GemOx并非当前最优治疗骨架;同时,随着Pola治疗前移,其在一线暴露后复发患者中的“再利用”空间也可能进一步缩窄。尽管如此,对于Pola-naïve患者而言,该方案仍具有“避免使用苯达莫司汀并保留后续CAR-T治疗可能”的现实价值。

双特异性抗体基础方案——STARGLO与EPCORE NHL-2

III期STARGLO研究显示,在不适合移植的患者中,格菲妥单抗联合吉西他滨和奥沙利铂方案(Glofit-GemOx)较R-GemOx具有更优疗效:中位PFS分别为13.8个月和3.6个月,CR率分别为58.5%和25.3%,且长期随访结果仍显示持续获益趋势。

但需要指出的是,该研究在不同地区亚组中的统计稳定性及监管解读仍存在一定分歧,这提示“研究阳性”与“广泛适用”之间仍需谨慎区分。此外,在EPCORE NHL-2研究中, epcoritamab联合GemOx显示出较高CR率及一定的缓解持续性,但感染负担亦较突出,包括≥3级感染事件。这提示,在追求深度缓解的同时,必须同步强化毒性与感染管理能力。

双特异性抗体联合强化挽救化疗

对于适合移植的高危患者,epcoritamab或格菲妥单抗联合R-ICE、R-DHAX等强化方案后,显示出较高的总缓解率(ORR,约76%~87%),并促成部分患者进入ASCT巩固治疗。

这些结果支持“双特异性抗体可纳入以治愈为目标的治疗路径”这一方向。然而,其在真实世界中的可实施性,仍受到“阶梯递增给药”及高度骨髓抑制所带来的流程管理和恢复压力限制。至于该策略是否能够替代ASCT,仍需更长期随访及更具代表性的人群数据进一步验证。

ADC联合双特异性抗体

  • SUNMO研究(III期)

在不适合移植的R/R LBCL患者中,莫妥珠单抗联合维泊妥珠单抗方案(Mosun-Pola)较R-GemOx方案改善了ORR(70% vs 40%)、CR率(51% vs 24%)、PFS(11.5个月 vs 3.8个月)及OS(18.7个月 vs 13.6个月)。安全性方面,≥3级血细胞减少和神经病变发生率更低,具有临床意义的细胞因子释放综合征(CRS)较为罕见;虽然感染事件更常见,但重症感染发生率并不高。

  • 格菲妥单抗联合维泊妥珠单抗方案(Ib/II期)

该方案ORR为78%,CR率为60%,中位PFS和OS分别为12个月和34个月。值得注意的是,该研究纳入了既往接受CAR-T治疗的患者,提示该方案在后线治疗中仍具有一定活性。

  • LOTIS-7(Ib期,初步结果)

loncastuximab联合格菲妥单抗方案在小样本研究中显示出较高应答信号,ORR和CR率分别达到93%和87%,毒性主要以血液学不良事件及低级别CRS为主。

总体而言,ADC联合双特异性抗体是当前“现货型、固定疗程、机制互补”治疗的重要发展方向。但该策略对于“一线已接受Pola治疗且短期缓解后复发”患者的适用性,仍有待进一步明确。

表1 获批的免疫疗法与靶向疗法

表1 获批的免疫疗法与靶向疗法
Trial (NCT)PhaseNMethod (regimen)Primary EndpointMedian Follow-UpORRCRPFS / EFSOSToxicityOther
ZUMA-7 (NCT03391466)3359Axi-cel vs salvage chemo → ASCTEFS47.2 months83% vs 50%65% vs 32%4 yr EFS 39% vs 17% (HR 0.42); 4 yr PFS 42% vs 24% (HR 0.51)4 yr OS 54.6% vs 46% (HR 0.73, p = 0.03)Any grade CRS 92%; any grade ICANS 74%; grade ≥3 CRS 7%; grade ≥3 ICANS 25%Bridging: only steroids permitted; crossover not permitted on protocol; no grade 5 CRS/ICANS.
TRANSFORM (NCT03575351)3184Liso-cel vs salvage chemo → ASCTEFS33.9 months87% vs 49%74% vs 43%3 yr EFS 45.8% vs 19.1% (HR 0.38); 3 yr PFS 50.9% vs 26.5% (HR 0.42)3 yr OS 62.8% vs 51.8% (HR 0.7, p = 0.09)Any grade CRS 49%; any grade ICANS 12%; grade 3 CRS 1%; grade 3 ICANS 4%Bridging: steroids + 1 cycle salvage chemo allowed; crossover permitted (62% crossed over from ASCT to liso-cel post apheresis); no grade 4/5 CRS/ICANS.
Pola-BR (NCT02257567)2 (randomized)80Polatuzumab + bendamustine + rituximab vs BR; q3w up to 6 cyclesCR22.3 months45.0% vs 17.5%40.0% vs 17.5%; p = 0.026Median PFS 9.5 vs 3.7 mo (HR 0.36, p < 0.001)Median OS 12.4 vs 4.7 mo (HR 0.42, p = 0.002)Higher grade 3–4 cytopenias with Pola-BR; similar grade 3–4 infections (23.1% vs 20.5%); Pola peripheral neuropathy gr 1–2 43.6%Cytopenias; bendamustine may impair CAR-T apheresis (caution).
L-MIND (NCT02399085)2 (single-arm)80Tafasitamab + lenalidomide × 1 yr, then tafasitamab indefinitelyBest ORR45.6 mo57.5%41.3%Median PFS 11.6 moMedian OS 33.5 moGrade ≥3 TEAE cytopenias 48%; 12% FNMedian duration of response not reached.
PILOT (NCT03483103)2 (single-arm)61Liso-cel in 2L (transplant ineligible); single infusion post lymphodepletionORR24.3 mo80% (95% CI 68–89)54%Median on-study FU 18.2 mo; 18-mo PFS 43%18-mo OS 59%Any grade CRS 38%; any grade ICANS 31%; gr 3 CRS 2%; gr 3 ICANS 5%; gr ≥3 infections 7%; gr 5 infection 2%Median DOR in CR: NR; median PFS 9.0 mo; median OS NR; no gr 4/5 CRS/ICANS.
ZUMA-1 (NCT02348216)2101Axi-cel ≥3L; single infusionORR63.1 months83%58%Median PFS 5.9 mo; 5-y PFS 32%Median OS NR; 5-y OS 43%Any grade CRS 93%; gr ≥3 CRS 13%; any grade ICANS 64%; gr ≥3 ICANS 28%mDOR 11.1 mo
TRANSCEND (NCT02631044)2270Liso-cel ≥3L; single infusionORR19.9 months73%53%Median PFS 6.8 mo; 2-y PFS 40.6%Median OS 27.3 mo; 2-y OS 50.5%Any grade CRS 42%; gr ≥3 CRS 2%; any grade ICANS 30%; gr ≥3 ICANS 10%mDOR 23 mo
JULIET (NCT02445248)2115Tisagenlecleucel ≥3L; single infusionORR74.3 months53%39%Median PFS 2.9 mo; 5-y PFS 28%Median OS 11.1 mo; 5-y OS 51%Any grade CRS 58%; gr ≥3 CRS 22%; any grade ICANS 21%; gr ≥3 ICANS 12%mDOR not estimable
LOTIS-2 (NCT03589469)2 (single-arm)145Loncastuximab tesirine q3w up to 1 yr or until relapse/progressionORR7.8 months48.3%24.8%Median PFS 4.9 moMedian OS 9.5 moGr ≥3 TEAE in ≥10%: cytopenias, increased GGT (17%)mDOR 13.4 mo
SADAL (NCT02227251)2 (single-arm)127Selinexor twice weekly until relapse/progressionORR14.7 months28.0%12.0%Median PFS 2.6 moOS 9.1 moTEAEs 48% pyrexia 7%, pneumonia 5%, cardiac failure 3%
Glofitamab mono (NCT03075696)1/2 (single-arm)155Fixed duration IV, 12 cyclesCR12.6 mo; 37.7 mo if CR52%40%1-y PFS 37%; 2-y PFS 57% if CR at EOT2-y OS 77% (CR at EOT)Any grade CRS 63%; gr ≥3 CRS 4%; gr ≥3 neurologic 3%; infections 38%; gr ≥3 ~15%mLOT 3; median time to CR 42 days
EPCORE NHL-1 (NCT03625037)1/2 (single-arm)157Epcoritamab SC indefinitely or until progressionORR20.8 months63.1%40.10%Median PFS 4.4 moMedian OS 18.5 moAny grade CRS 51%; gr 3 2.5%; pyrexia 24.8%; any grade ICANS 6.4%; 1 ICANS deathmLOT 3; median time to CR 2.7 mo; median DOR 17.3 mo (among CR: NR)
Odronextamab (Europe)1/2 (single-arm)127Odronextamab IV indefinitely or until progressionORR29.9 months52.0%31.50%Median PFS 4.4 moMedian OS 9.2 moAny grade CRS 55.1%; gr ≥3 CRS 4.7%; gr ≥3 neurologic 3.9%; infections 64.6%; gr ≥3 38.6%mLOT 2; median DOR 10.2 mo (among CR: 17.9 mo)
ECHELON-3 (NCT04404283)3 (randomized, DB)230BV + lenalidomide + rituximab vs placebo + len + ROS16.4 mo64% vs 42% (p < 0.001)40% vs 19%Median PFS 4.2 vs 2.6 mo (HR 0.53, p < 0.001)Median OS 13.8 vs 8.5 mo (HR 0.63)TEAEs 97% both arms; neutropenia, thrombocytopenia, diarrhea, anemiaORR/CR improvements regardless of CD30 expression or COO

未来展望:抗原逃逸与复发缓解的下一代策略

为应对免疫治疗后出现的抗原逃逸、T细胞耗竭等挑战,下一代疗法正从以下几个维度寻求突破(表2):

维奈克拉/伊布替尼/泼尼松/奥妥珠单抗/来那度胺(ViPOR方案)

作为一种“全口服、多通路、限时程”的去化疗探索方案,ViPOR在非生发中心B细胞样亚型及双打击淋巴瘤(DHL)中展现出较高活性,CR率达到38%–53%。尽管相关多中心研究仍在进行,且其推广仍面临药物成本及支付模式等挑战,但该方案为特定生物学亚型提供了化疗替代的新思路。

Surovatamig/AZD0486方案

作为新一代CD19×CD3双特异性抗体的代表,该药通过降低CD3结合强度,在维持疗效的同时(CR率54%)有效降低了CRS风险,并展现出较好的缓解持久性,有望成为后线R/R LBCL的重要衔接治疗选择。

多靶点免疫平台

为克服单抗原靶向导致的抗原逃逸问题,双顺反子CAR-T(同时靶向CD19/CD20或CD19/CD22)已在早期研究中显示出较高缓解率(CR率70%~80%),且对既往CD19 CAR-T治疗失败患者仍具有一定活性。此外,三特异性抗体以及非基因修饰的MAR-T平台,也正在通过增强免疫突触形成及多靶点覆盖,进一步拓展治疗边界。

ROR1靶向ADC

Zilovertamab vedotin(ZV)联合R-GemOx方案在R/R LBCL中显示出56%的缓解率。由于ROR1在成人正常组织不表达且在难治患者中更常见,其有望成为新的靶向选择,但未来应用需结合伴随诊断以精准识别ROR1阳性获益人群。

异体细胞平台

异体CAR-T与嵌合抗原受体自然杀伤细胞治疗(CAR-NK)作为“现货型”方案,解决了自体细胞治疗的制备周期与可及性问题。CAR-NK展现出较好的安全性,而异体CAR-T亦有明确活性。现阶段其更应被视为自体疗法的互补性探索策略,宿主排斥与体内持续性仍是待破解的核心难题。

BCL6降解剂

作为首创靶向蛋白降解药物,BMS-986458在既往接受双特异性抗体或CAR-T治疗失败的患者中实现了68%的ORR,且起效迅速、安全性良好,是复发性淋巴瘤领域极具潜力的新机制药物。

适应性巩固与复发预防

当前,研究重心正逐步向精准干预前移。通过循环肿瘤DNA(ctDNA)或MRD监测,对CAR-T治疗后应答不佳或MRD阳性的患者,提前介入双特异性抗体或异体CAR-T进行巩固治疗,旨在基于生物学标志物指导下的动态决策,提高治愈率并降低复发风险。

表2 关键性及新兴临床试验为未来临床实践提供指导
表2 关键性及新兴临床试验为未来临床实践提供指导
Trial (NCT)PhaseNMethod (regimen / duration)Primary EndpointMedian Follow-UpORRCRMedian PFSMedian OSKey ≥G3 toxicities / safety notesOther
POLARGO (NCT04182204)3270Polatuzumab + R-GemOx vs R-GemOx; q21d up to 8 cyclesOS24.6 mo53% vs 25%40% vs 19%7.4 vs 2.7 mo (HR 0.37, p < 0.0001)19.5 vs 12.5 mo (HR 0.60, p = 0.0017)† Neuropathy (57% vs 29%), thrombocytopenia (34% vs 26%), infections (14% vs 8%)
STARGLO (NCT04408638)3274Glofitamab + R-GemOx (8 cycles q21d) → glofitamab mono (4) vs R-GemOx 8 cycles q21dOS24.7 mo68.3% vs 40.7%, p < 0.000158.5% vs 25.3%, p < 0.000113.8 vs 3.6 mo (HR 0.41); 1-yr PFS 82%Not evaluable vs 13.5 mo (HR 0.60; p = 0.001)Any grade CRS 44.8%, G3 CRS 2.3%. Any grade ICANS ~3% (mostly G1–2); hematologic tox per GemOx
EPCORE NHL-2 (NCT04663347)1/2103Epcoritamab (to intolerance or progression) + Gem-Ox (×8 cycles)ORR13.2 mo85%61%11.2 mo21.6 moCytopenias; CRS 52% (all G1–2); grade 5 TEAE 13%, 72% infections
EPCORE NHL-2 (NCT04663347)1/231Epcoritamab + R-ICE (×3 cycles) as salvage → proceed to ASCT in responseORR11 mo87%65%6-mo PFS 74%6-mo OS 100%Cytopenias; CRS 52% (all G1–2); no grade 5 TEAE, 58% infections65% proceeded to an ASCT
EPCORE NHL-2 (NCT04663347)1/229Epcoritamab + R-DHAX/C (<3 cycles) as salvage with intention to proceed to ASCT in responseORR27.5 mo76%69%2-yr PFS 60%2-yr OS 86%Thrombocytopenia 76%, anemia 59%, neutropenia 48%. CRS 45% (all grade 1–2); one grade 2 ICANS event led to treatment cessation55% proceeded to ASCT; 90% of pts who proceeded to ASCT (n = 16) and 60% of pts without ASCT (n = 5) in CR
Glofitamab + R-ICE (GO43693; NCT05364424)1b41Glofitamab combined with R-ICE × (2–3 cycles)ORRNR78%69%NRNRCRS 49% (all grade 1–2), infections 20%; cytopenias most frequent grade 3–4. No grade ≥3 CRS, ICANS, or treatment-related deaths
SUNMO (NCT05171647)3208Mosunetuzumab (SC) (8 cycles) + polatuzumab (q21d for C1–6) vs R-GemOx (14-day cycles, extended to 21 days for toxicity)ORR and PFS23.3 mo70% vs 40%, p < 0.000151% vs 24%Median PFS 11.5 vs 3.8 mo (HR 0.41, p < 0.0001)18.7 vs 13.6 mo (HR 0.80, p = 0.28)Lower ≥G3 cytopenias / neuropathy vs R-GemOx; any grade CRS 26%; no grade 4 or 5 CRS; no ICANS; infections 51% vs 31%Prior polatuzumab vedotin permitted if no PD within 12 months of last dose
Glofit-Pola trial (NCT03533283)1b/2129Polatuzumab vedotin 1.8 mg/kg on C1D2 and D1 of C2–6 (21-day cycles; once daily). Glofitamab step-up C1 (D8 2.5 mg; D15 10 mg) then 30 mg D1 of C2–12 (21-day cycles; once daily). Pola ×6 fixed; glofitamab ×12Safety / tolerabilityMedian OS FU 32.7 mo78.0%60%12 mo34 moGrade 1/2 CRS 43%; grade 5 in one patient. Non-lymphoma deaths 9%: infection (n = 7, COVID n = 5), sepsis (n = 1), PML (n = 1), CRS (n = 1), second malignancy (n = 4)
LOTIS-7 (NCT04970901)1b41 (30 evaluable)Loncastuximab (≤8 cycles) + glofitamab (≤12 cycles)Safety / tolerability9 mo95%87%NRNRCytopenias; any grade CRS 39%, G3 2.4%; any grade ICANS 7%, G3 4.9%; G3/4 TEAEs of interest included generalized edema, pericardial effusion, photosensitivity, rash, sepsis, pneumonia (each 3.2%)Shorter time to CR (42 d), lower CRS → enrollment expanding at Lonca 150 μg/kg starting dose
VIPOR (NCT03223610)1b/250 (48 evaluable)Venetoclax 800 mg D1–14 + ibrutinib 560 mg D1–14 + prednisone 100 mg D1–7 + obinutuzumab 1000 mg D1–2 + lenalidomide 15 mg D1–14; q21d ×6ORR40 mo54%38%2-yr PFS 34%2-yr OS 36%Reversible cytopenias: G3–4 neutropenia 24%, thrombocytopenia 23%, anemia 7%, FN 1%CRs exclusively in non-GCB DLBCL and HGBCL; ctDNA undetectable in 33% at EOT
Surovatamig (NCT04594642)186 (58 at ≥7.2 mg)CD19×CD3 BsAb IV; 2 step-ups → target; monthly after CRSafety / tolerability6 mo75%63%NRNRCRS 49% (≤G2), ICANS 20% (G3 6%), infections 45% (≥G3 12%), neutropenia 24%12-mo DOR 77%
LYL314 / IMPT-314 (NCT05826535)1/245 (31 evaluable)Dual CD19×CD20 CAR-T; CD62L*-enriched product; single infusionSafety / tolerability9 mo94%74%NRNRCRS 62% (mostly low grade), ICANS ≥G3 13%, infections 13%
KITE-363 (NCT04989803)134Bicistronic CD19/CD20 CAR-T; single infusionToxicities and ORR7.3 mo87%78%NRNRCRS ≥G3 3%, ICANS ≥G3 8%; no grade 4/5 CRS/ICANS
JNJ90014496 / CCAR039 (NCT05421663)1b42Bispecific CD19/CD20 CAR-T; RP2D 75M CAR* cellsSafety / tolerability12 mo90%76%NRNRNo ≥G3 CRS/ICANS; ≥G3 neutropenia 68%
Zilovertamab vedotin (ZV) + R-GemOx (NCT05139017)2/340 (16 at RP2D)ZV (RP2D 1.75 mg/kg) + R-GemOx; q3w for ≥6 cyclesSafety / tolerability9.8 mo56%50%NR6-mo OS 78.8%≥G3 AEs 65% (cytopenias, diarrhea); infections manageableMedian DOR 8.7 mo


总结

R/R LBCL已进入“免疫治疗重塑临床路径”的新阶段,但未来突破不仅取决于新药活性,更取决于证据质量及实施公平性。未来应重点聚焦以下三方面:第一,以CAR-T、双特异性抗体及ADC等当代标准治疗逐步替代传统化疗对照,从而提升试验结果的可解释性;第二,借助分子分层以及ctDNA/MRD等工具优化治疗序贯与早期干预策略,重点解决CAR-T治疗后复发这一核心难题;第三,通过高质量真实世界证据、研究去中心化以及可及性体系建设,弥合“试验有效”与“临床可达”之间的鸿沟。只有同步推进治疗创新、试验设计优化及可及性体系建设,R/R LBCL的治愈机会才有望从“少数患者可及”真正走向“普遍可及”。


参考文献

Manali Kamdar, Nancy L. Bartlett; From Breakthroughs to Blueprints: Evolving Evidence and Future Directions in Relapsed and Refractory Large B-Cell Lymphoma. Blood 2026; blood.2025030859.

责任编辑:肿瘤资讯-Harbor
排版编辑:肿瘤资讯-Harbor
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05月12日
张医生
蒙城县中医院 | 血液肿瘤科
复发/难治性大B细胞淋巴瘤(R/R LBCL)的治疗模式,正由传统“化疗序贯自体造血干细胞移植(ASCT)”快速转向免疫驱动时代
05月11日
史渊
平遥兴康医院 | 肿瘤内科
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