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【寻根溯源】当“胃”机暗藏：一例CML患者连续酪氨酸激酶抑制剂治疗后继发DLBCL的诊疗思考

05月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性髓系白血病（CML）的治疗格局在过去二十余年间发生了巨大变革。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）通过靶向抑制BCR::ABL1融合蛋白的异常酪氨酸激酶活性，使CML从一种致死性疾病转变为可控的慢性病，患者生存期显著延长。然而，随着TKI长期应用的普及，其远期安全性问题日益受到关注，其中继发性恶性肿瘤的风险尤为引人瞩目。尽管如此，TKI治疗后继发弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的病例仍属罕见，且多为个案报道，其发病机制、因果关系及临床管理策略尚缺乏系统认识。本文报道一例CML患者在先后接受多种TKI治疗后，发生胃部弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的罕见病例，并结合文献探讨TKI与淋巴瘤发生的可能关联。

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病例介绍：从CML到胃部淋巴瘤的多年病程

患者，女性，39岁，2007年确诊CML。

既往有哮喘、胆囊切除病史。

确诊时RT-PCR证实BCR::ABL1 b3a2转录本阳性，细胞遗传学示费城染色体（Ph）阳性。

治疗经过：多种TKI序贯治疗与淋巴瘤的突发

一线伊马替尼治疗：

2007年起，起始400 mg/d，6个月时评估示细胞遗传学及分子学治疗失败，伴肌肉痉挛、呕吐、下肢水肿、重度血小板减少（<50×10⁹/L）；剂量增至600 mg/d，12个月仍未获细胞遗传学缓解。

二线达沙替尼治疗：

2010年6月起，100 mg/d，2个月后出现痔出血及血小板减少加重（血小板28×10⁹/L）；减量至50 mg/日，并联合3周糖皮质激素治疗后，血液学毒性缓解。5个月时（2010年11月）Ph染色体阳性率60%，新发8号三体（40%）；9个月时8号染色体三体成为主要克隆（50%），Ph染色体阳性率为45%。

三线尼洛替尼治疗：

2013年1月起，800 mg/d，核型分析显示Ph染色体转阴，但8号三体持续存在；2016年达到主要细胞遗传学缓解（Ph阳性率35%），2017年初出现遗传学复发（Ph阳性率75%），BCR::ABL1比值升至25%。因无合适HLA供者，未行异基因干细胞移植，继续尼洛替尼治疗。

淋巴瘤的发现与诊断：

2018年9月（尼洛替尼治疗5年后），患者出现弥漫性骨痛、上腹痛及右侧颈淋巴结肿大。胃镜检查示胃窦部溃疡性新生肿物，病理确诊为DLBCL，非生发中心B细胞亚型（CD20+，MUM1+，BCL6+，Ki-67 80%）。

影像学示胃窦壁增厚（70 mm）、肝脾肿大，无骨髓受累。

2018年10月至2019年4月，患者接受8周期R-CHOP方案化疗，间歇期继续尼洛替尼（减量）。

治疗后复查胃镜示完全缓解，仅轻度胃底炎。2023年10月分子学检测示BCR::ABL1比值0.018%，达主要分子学缓解，淋巴瘤持续完全缓解。

寻根溯源：TKI暴露与DLBCL的潜在关联机制

本例为序贯多药TKI暴露后远期继发胃DLBCL，伊马替尼约3年、达沙替尼约3年、尼洛替尼5年，淋巴瘤发生于尼洛替尼治疗5年时，符合长期用药相关迟发肿瘤特点。文献中CML经TKI治疗后继发淋巴瘤仅个案报道，以DLBCL、MALT淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤为主，本例为胃原发DLBCL，极为罕见。

表1. CML患者中报告的TKI相关继发性淋巴瘤病例

图片2.png TKI与淋巴瘤的可能机制

尽管因果关系尚未明确，但肿瘤发生可能与以下因素有关：

免疫调节异常：TKI可能通过抑制非靶向激酶（如LCK、ZAP-70）影响T细胞功能，导致免疫监视下降。
基因组不稳定性：长期TKI暴露可能干扰DNA修复机制，本病例中出现+8染色体异常即为佐证。
药物累积效应：患者先后接受三种TKI，累积暴露时间超过11年，提示多药联合或序贯治疗可能增加继发肿瘤风险。

胃部DLBCL的特殊性

胃部DLBCL在TKI相关淋巴瘤中极为罕见。伊马替尼对KIT和PDGFRA的抑制作用可能对胃黏膜产生局部影响，促进肿瘤发生。尽管不能完全排除幽门螺杆菌感染的潜在作用，但患者治疗后多次胃镜活检均未检出Hp，提示TKI相关因素更值得关注。

治疗策略

并发CML与继发性淋巴瘤的治疗充满挑战。本例采用R-CHOP化疗联合减量尼洛替尼的方案，最终实现了淋巴瘤完全缓解及CML主要分子学缓解的双重目标。文献报道的类似病例结局多较为乐观，提示此类患者可按de novo淋巴瘤原则处理，同时兼顾CML的分子学控制。关于化疗期间是否暂停TKI，目前尚无统一共识——停药可能加重CML细胞负荷，而持续用药则可能加剧骨髓抑制，需个体化决策。

小结

本病例提示，长期、多线TKI治疗的CML患者存在发生继发性淋巴瘤的潜在风险，尤其是胃部DLBCL。临床医生应保持警惕，定期监测，及时识别并处理第二肿瘤。对于同时罹患CML与淋巴瘤的患者，标准免疫化疗联合TKI减量治疗是一种有效策略。

考一考你

关于本例患者继发DLBCL的潜在机制，以下哪项描述最为准确？

A. 尼洛替尼直接诱导胃黏膜B细胞发生基因突变，导致DLBCL发生，与伊马替尼及达沙替尼的使用无关。
B. 患者胃DLBCL的发生与H. pylori感染直接相关，因胃MALT淋巴瘤转化所致，TKI暴露仅为时间上的巧合。
C. 长期序贯TKI暴露可能通过脱靶免疫抑制、基因组不稳定性及组织特异性毒性等多重机制，在遗传易感个体中作为免疫调节协同因子促进淋巴瘤发生，而非单纯的直接致癌作用。
D. 8号染色体三体的出现提示患者原本即存在骨髓增生异常综合征（MDS），DLBCL是MDS继发克隆演化的必然结果，与TKI治疗无关。

上一期《【寻根溯源】双侧输尿管梗阻的背后——一例原发输尿管弥漫大B细胞淋巴瘤的诊疗迷局与破局》的答案为B

参考文献

Mlayah Z, Mrad K, Ben Rekaya I, et al. Secondary Diffuse Large B‐Cell Lymphoma After Sequential Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy in Chronic Myeloid Leukemia: A Case Report[J]. Case Reports in Hematology, 2026, 2026(1): 4762512.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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马利平

河南省肿瘤医院 | 放疗科

DLBCL是MDS继发克隆演化的必然结果，与TKI治疗无关

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白文秀

平遥兴康医院 | 中医科

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