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双抗治疗失败后，CAR-T挽救疗法有望为R/R DLBCL患者带来治疗新希望

03月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是临床最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，尽管一线R-CHOP方案可使多数患者获得缓解，但仍有30%~40%的患者发展为复发/难治性（R/R）疾病，预后极差。近年来，双特异性抗体（BsAb）与嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法相继改写R/R DLBCL的治疗格局，成为重要的免疫治疗手段。然而，临床中大量患者在接受双抗治疗后仍出现疾病进展，这部分极高危人群的后续挽救方案一直缺乏高质量证据支持。
2026年3月，Journal of Translational Medicine杂志在线发表了首都医科大学附属北京同仁医院血液科团队的一项真实世界回顾性研究，首次系统评估了双抗治疗失败后，CAR-T 作为挽救治疗的有效性与安全性。研究结果显示，CAR-T在R/R DLBCL患者中实现100%客观缓解，且安全性可控，为这一临床困境提供了关键的现实依据。

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研究背景：双抗失效后陷入治疗空白，CAR-T价值待验证

R/R DLBCL的治疗已进入T细胞重定向免疫治疗时代。CD19靶向CAR-T细胞疗法凭借53%~82%的客观缓解率（ORR），成为标准后线选择；CD3/CD19、CD3/CD20等双抗药物作为“现货型”免疫疗法，也在既往接受过大量治疗的患者中展现出一定疗效，ORR约34%~53%。但临床实践中，越来越多患者在接受双抗治疗后失败，这部分人群肿瘤负荷高、既往治疗线数多、脏器功能与免疫状态较差，预后极其恶劣，且缺乏标准的后续治疗策略。

从机制上看，双抗与CAR-T存在共同抗原依赖、肿瘤微环境抑制、抗原丢失、毒性重叠等潜在问题，双抗治疗是否会影响后续CAR-T的制备、疗效与安全性，一直是临床争议焦点。随着双抗在临床应用线序不断前移，明确双抗失败后CAR-T挽救治疗的价值，已成为淋巴瘤诊疗领域亟待解决的重要课题。

研究方法：单中心回顾性分析，聚焦真实世界极难治人群

本研究为单中心、回顾性、观察性研究，纳入2023年7月~2025年2月在首都医科大学附属北京同仁医院血液科接受治疗的12 例R/R DLBCL患者，所有患者均满足以下条件：

经病理确诊为DLBCL；
既往接受双抗治疗失败（分为复发型与原发耐药型）；
后续接受CAR-T细胞挽救治疗；
具备完整的疗效与安全性评估数据。

研究主要终点为最佳ORR、完全缓解（CR）率，次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），同时依据ASTCT标准与CTCAE 5.0标准评估细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）及其他不良事件。

研究结果：疗效达到100% ORR，安全性整体可控

患者基线特征显示，男女比例1:1，中位年龄53岁，中位国际预后指数（IPI）3分，中位既往治疗线数达5线；91.7%患者存在≥2个结外受累部位，25%伴巨大包块（＞7.5 cm）；所有患者均为Ⅲ~Ⅳ期，83.3%为双抗原发耐药，仅16.7%为双抗治疗缓解后复发。

治疗方案方面，患者既往使用的双抗以CD3/CD20靶点为主（75%），部分使用CD3/CD19靶点；CAR-T产品以CD19/CD22双靶点为主（83.3%），少数为CD19单靶点；末次双抗至淋巴细胞单采的中位洗脱期为42天。

表1. 患者基线特征

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疗效数据

在中位随访9.3个月的观察期内，12例患者全部获得客观缓解，最佳ORR达100%，其中CR率50%，部分缓解（PR）率50%，缓解深度与缓解速度均超出预期。
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图1. 患者缓解情况

生存数据显示，中位PFS与中位OS均未达到，12个月PFS率为54.5%，12个月OS率为50.5%，显著优于历史经典CAR-T研究数据，提示双抗失败后CAR-T仍能为患者带来稳健的长期生存希望。
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图2. PFS和OS

关键亚组分析进一步证实：

双抗复发与原发耐药患者获益一致：两组ORR均为100%，CR率均为50%，PFS与OS无统计学差异。
洗脱时长不影响核心疗效：以42天为界，短洗脱组与长洗脱组ORR均为100%，生存结局无显著差异，提示临床无需过度延长洗脱期，兼顾疗效与治疗及时性。

安全性数据

本研究中CAR-T治疗安全性表现优异，未出现3级及以上严重毒性：

CNS发生率83.3%，均为1~2级，无重度CRS；
ICAMS发生率仅8.3%，仅1例1级，无严重神经毒性；
血液学毒性较为常见，3级及以上中性粒细胞减少发生率100%，发热性中性粒细胞减少66.7%，3级及以上贫血与血小板减少均为33.3%，经支持治疗可快速控制；
非血液学毒性轻微，以1级肝酶升高、凝血指标异常为主，无治疗相关死亡及非预期不良事件。

整体而言，该队列毒性以轻中度为主，重度毒性发生率低，安全性显著优于传统CAR-T注册临床研究。

机制提示

研究团队分析认为，双抗治疗失败未影响CAR-T疗效，核心原因在于两者耐药机制非交叉：双抗耐药多与CD20下调、T细胞耗竭、肿瘤微环境抑制相关，而本研究使用的CD19/CD22双靶点CAR-T可有效避开抗原逃逸；同时，体外基因修饰与扩增的CAR-T细胞，不受患者体内天然T细胞功能状态限制，能够直接杀伤肿瘤细胞。

总结

本项真实世界研究证实：双特异性抗体治疗失败后的R/R DLBCL患者，接受CAR-T细胞挽救治疗可获得较高缓解率、稳健生存获益与可控安全性。

作为一项小样本单中心回顾性研究，本研究存在一定局限性，结论仍需大样本、前瞻性、多中心研究验证，且长期疗效与抗原表达动态变化仍需更长随访观察。但在当前临床实践中，该研究为双抗失败后极难治患者提供了可借鉴的治疗依据，提示CAR-T是这一高危人群的可行挽救方案。

随着免疫治疗序列不断优化，未来“双抗→CAR-T”的序贯治疗模式，有望进一步提升R/R DLBCL的治愈率，为更多晚期患者带来长期生存甚至治愈的希望。

参考文献

Li F, Wang H, Liang Y, et al. Efficacy and safety analysis of CAR-T cell salvage therapy in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma after failure of bispecific antibody treatment[J]. Journal of Translational Medicine, 2026.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda