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黄宇贤教授：泽布替尼去化疗联合方案为初治高肿瘤负荷FL提供新选择，双靶联合实现高效低毒

04月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）作为常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，晚期患者虽可通过免疫化疗获得长期缓解，但化疗带来的毒性累积始终是临床治疗中值得关注的问题。尤其对于高肿瘤负荷患者，传统化疗的不良反应可能影响治疗依从性与生活质量。随着精准医疗的发展，去化疗方案凭借机制协同、低毒可控的优势，成为FL治疗的重要探索方向。

泽布替尼作为高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，可精准阻断B细胞受体信号通路；奥妥珠单抗作为新一代抗CD20单抗，具备较强的靶向免疫杀伤活性。二者联合形成的去化疗方案，已在复发/难治性（R/R）FL中显示出良好疗效。近期，一项正在进行的Ⅱ期临床试验（NCT06553352）公布了该方案作为初治高肿瘤负荷FL一线治疗的初步数据，为初治FL患者提供了新的治疗选择^[1]。【肿瘤资讯】特邀南方医科大学珠江医院黄宇贤教授对该研究初步结果进行深度解读，为初治高肿瘤负荷FL的临床治疗决策提供参考。。

ZO方案治疗初治高肿瘤负荷FL：去化疗方案展现显著优势

该研究为一项正在进行的单臂Ⅱ期临床试验，聚焦初治高肿瘤负荷FL患者的去化疗治疗需求，旨在评估泽布替尼联合奥妥珠单抗方案的疗效与安全性。研究入组标准限定为：经组织学确诊的1~3a级初治FL患者，处于晚期疾病状态（Ⅲ/Ⅳ期或Ⅱ期非连续性病变），东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0~2分，且符合滤泡性淋巴瘤研究组（GELF）标准定义的高肿瘤负荷。

治疗方案采用“诱导+维持”的全周期去化疗策略。诱导治疗阶段以28天为一个治疗周期，泽布替尼160mg每日两次口服，持续12个周期或直至疾病进展、患者退出试验；奥妥珠单抗1000mg静脉注射，第1周期第1、8、15天给药，第2~6周期第1天给药。诱导治疗结束后，患者进入维持治疗阶段，奥妥珠单抗每2个月给药一次，持续2年。研究主要终点为治疗12个月时的完全缓解（CR）率，次要终点包括2年无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）及安全性特征。

截至2024年9月10日，研究共入组26例初治高肿瘤负荷FL患者。人群基线特征贴合临床真实情况，中位年龄56岁（范围29~73岁），男性占46%（12/26），88%（23/26）的患者为Ann Arbor Ⅲ/Ⅳ期，58%（15/26）的患者FLIPI评分≥2分，部分患者合并中高危预后因素。

初步疗效结果显示，泽布替尼联合奥妥珠单抗方案展现出良好的抗肿瘤活性。中位随访4.9个月（范围1.2~11.1个月）时，10例接受≥6周期治疗并完成至少一次肿瘤评估的患者中，ORR为100%，CR率为80%（8/10），所有患者均实现疾病控制，未出现疾病进展。MRD清除效果方面，6例达到CR的患者在基线与第6周期后接受了循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，其中67%（4/6）实现MRD阴性，提示方案可有效清除微小残留病灶。

安全性方面，该联合方案整体耐受性良好，未出现非预期不良事件。所有26例患者均完成安全性评估，仅4例（15%）出现与奥妥珠单抗相关的1~2级输注相关反应（IRRs），经对症处理后均得到有效控制。严重不良事件（SAEs）发生率较低，包括1例2级肺炎、1例2级血小板减少，以及1例与治疗无关的肠梗阻。无治疗相关死亡发生，未出现房颤/房扑、严重出血等高危不良事件。所有不良事件经处理后均恢复，无患者因毒性停药。

专家点评

黄宇贤

主任医师医学博士研究生导师

南方医科大学珠江医院血液科副主任
首批广东省杰出青年医学人才、广东最强科室实力中青年医生羊城好医生珠江青年医师奖、全国首届“百佳病案”获得者
中国卫生保健基金会造血干细胞移植委员会委员
中国生物技术学会移植与血浆置换委员会委员
广东省肿瘤康复学会血液分会副主任委员
广东省医师协会血液医师分会委员
广东省医学会血液病分会委员
广东省药学会血液病用药委员会常委
以第一或通讯作者发表文章30篇，包括SCI收录10篇（单篇最高IF：41.14）。获得国家自然基金项目，国家卫健委肿瘤精准诊疗面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省科技创新战略专项资金、“珠江医院院长基金”项目等，参与国家及省级课题数项。指导已毕业研究生10名。获得国家发明专利1项。2015年协和医科大学血液病医院进修半年，2017年美国杜克大学骨髓移植中心访问学者，2024年第十一批“中组部”援疆专家。

黄宇贤教授点评：初治高肿瘤负荷FL患者的治疗核心目标是在快速控制肿瘤负荷的同时，最大限度降低治疗毒性，实现长期PFS与生活质量的平衡。传统免疫化疗方案虽能带来一定疗效，但化疗药物的骨髓抑制、胃肠道反应等毒性，可能影响部分患者的治疗依从性，尤其对于高龄或合并基础疾病的患者，毒性风险更为突出。泽布替尼与奥妥珠单抗联合的去化疗方案，契合初治高肿瘤负荷FL患者的治疗需求。该Ⅱ期研究的初步结果，为临床提供了新的循证依据。

从机制层面看，这一联合的合理性在于两条路径的互补，而非作用强度的简单叠加。B细胞受体（BCR）信号是FL细胞赖以存活与增殖的核心通路之一，BTK处于该通路的关键节点，被持续抑制后，肿瘤细胞的增殖信号受到削弱，其黏附与归巢能力同样受到影响，部分细胞会从淋巴结微环境中被动员至外周血，从而脱离基质细胞与微环境所提供的保护性支持。抗CD20单抗的作用则落在免疫效应端，主要通过募集自然杀伤细胞与巨噬细胞发挥杀伤、激活补体级联，并在与靶抗原结合后直接触发肿瘤细胞死亡，从而清除表达CD20的B细胞，而这些效应能否充分发挥，很大程度上取决于效应细胞与靶细胞能否有效接触。两者联用时，信号阻断削弱了肿瘤细胞的存活依赖并改变其空间分布，使更多细胞处于可被免疫效应识别和清除的状态；抗体介导的杀伤则减少了残留细胞在信号压力下逐步适应的机会。这种互补关系也提示了单药耐药的部分来源：仅抑制BCR信号时，肿瘤细胞可借助旁路信号激活与微环境支持维持存活；仅使用抗CD20单抗时，受微环境庇护的残留细胞又难以被彻底清除。联合用药在理论上可同时收窄这两条退路，但两条通路在理论层面相互补足，未必自动兑现为治疗层面的相加或增效，其实际程度必须由缓解深度与缓解持久性的数据来界定。

该研究的临床价值首先体现在为初治高肿瘤负荷FL患者提供了去化疗治疗选择。80%的CR率与100%的ORR，其结果优于传统去化疗方案在同类人群中的早期疗效数据。对于高肿瘤负荷FL患者而言，快速且深度的缓解有助于改善临床症状、降低肿瘤相关并发症风险。该联合方案在中位随访不足5个月时即展现出良好的缓解效果，提示其能快速控制病情，为患者后续维持治疗创造条件。67%的CR患者实现ctDNA层面的MRD阴性，这一结果提示患者有望获得更持久的疾病控制。

该研究的另一特点在于方案的安全性优势。不良事件以轻中度为主，严重不良事件发生率较低，无治疗相关死亡发生，未出现高危心血管毒性、严重出血等不良反应。对于初治高肿瘤负荷FL患者而言，良好的耐受性有助于患者顺利完成全程诱导治疗，同时避免化疗带来的长期毒性累积，对需要长期维持治疗的惰性淋巴瘤患者具有临床意义。

“高效低毒”是一种概括性表述，落到证据层面需要若干具体指标来支撑，而不能仅凭缓解率成立。就“高效”而言，缓解率只是第一层信息，更关键的是缓解的深度与稳定性：本研究中10例可评估患者的CR率为80%，6例接受ctDNA检测的CR患者中有4例实现MRD阴性，后者提供了分子层面的深度证据，但受限于样本量小、检测时点单一，目前仍属于早期信号而非结论；真正能够支撑“高效”判断的，是12个月CR率这一主要终点的最终结果，以及2年PFS所反映的缓解能否长期保持。就“低毒”而言，除不良事件的级别分布之外，更能反映真实耐受性的是治疗完成情况与停药原因的构成——本研究中无患者因毒性停药、输注相关反应仅见于4例且均为1~2级，是相对有说服力的观察指标；但中位随访4.9个月，尚不足以观察需要长期口服的BTK抑制剂可能出现的迟发事件，也不足以评估维持阶段持续B细胞耗竭所带来的感染负担。因此，目前的数据更宜理解为方向性证据，其结论的稳固程度取决于入组完成后更大样本量与更长随访的验证，也有待与现有一线方案的头对头比较来定位。

总体而言，这项正在进行的Ⅱ期临床试验的初步结果提示，泽布替尼联合奥妥珠单抗去化疗方案在初治高肿瘤负荷FL患者中具有良好的疗效与安全性。80%的CR率、100%的ORR以及可控的毒性特征，契合初治患者的治疗需求，为初治高肿瘤负荷FL提供了新的一线治疗选择。

参考文献

[1]Zhijuan Lin, Long Liu, Manman Deng, et al. Zanubrutinib plus obinutuzumab induces promising efficacy and a manageable safety profile in previously untreated high-tumor-burden follicular lymphoma. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 1818.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex